на нашем сайте:


 


Синдром поликистозных яичников.

Факты. Теории. Гипотезы.

А.Л. Тихомиров Д.М. Лубнин

Кафедра акушерства и гинекологии ФПДО МГМСУ. Заведующий кафедрой - академик РАМН, профессор В.Н. Серов

 

          В 1934 году Штейн и Левенталь увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с аменореей и поликистозной морфологией яичников. Неудача консервативного лечения этих женщин вызвала необходимость хирургического вмешательства, во время которого обнаружились увеличенные в объеме яичники с утолщенной капсулой и множеством мелких фолликулов. Было предположено, что утолщенная капсула яичников лежит в основе этого заболевания, что косвенным образом было подтверждено эффективностью резекции трех четвертей пораженных яичников.

          Прошли годы, совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывали все новые и новые стороны этого заболевания, но и поныне синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из самых непознанных гинекологических патологий.

          В отечественной литературе принято делить поликистозные яичники (ПКЯ) на первичные (болезнь поликистозных яичников) и вторичные. Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин СПКЯ, лишь к первичным ПКЯ, а вторичные рассматривая в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. Нам кажется более логичной именно эта классификация.

          Согласно современным представлениям наличие всех классических симптомов СПКЯ, таких как аменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение, не обязательно для постановки диагноза. Хотя существуют значительные противоречия в определении СПКЯ, наиболее приемлемым является определение, сформулированное в 1990 году на конференции организованной Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом здоровья США (NICHHD/NIH). Согласно ему, для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие у пациентки, в порядке значимости: а) гиперандрогении, выявленной клинически или лабораторно; б) расстройства овуляции; и в) исключение других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, андроген-продуцирующая опухоль и др. [26]. С учетом указанных выше диагностических критериев, частота встречаемости этого заболевания составляет от 1 до 7%.

          Даже несмотря на принятые критерии,  диагностировать этот синдром крайне сложно. Во многом это связано с большой вариабельностью частоты встречаемости тех или иных симптомов среди женщин, страдающих этим заболеванием.

          Как удалось установить при анализе больших групп женщин с СПКЯ аменорея или олигоменорея встречается лишь в 47-66% [4,26] случаев. Клинические проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм наблюдается в среднем у 70%, а акне у 25-35% больных [4], однако проявления этих симптомов в большей степени зависит от этнических факторов, а также от активности 5-альфа редуктазы кожи. Вирилизация встречается крайне редко и всегда развивается постепенно [37].

          Ожирение, когда значения индекса массы тела (ИМТ) более 25, определяется у 35-50% женщин с СПКЯ [37] и характеризуется большей частотой встречаемости гирсутизма, бесплодия и нарушения овуляторной функции [4,37]. В целом, наличие ожирения всегда ассоциируется с более выраженным проявлением симптомов СПКЯ.

          Изменения лабораторных показателей при СПКЯ также отличаются большой вариабельностью. Как отмечено выше, гиперандрогения является одним из основных симптомов для постановки диагноза СПКЯ. Выявлено, что повышение уровня свободного тестостерона наблюдается у 88% женщин с признаками гирсутизма и олигоменореи, [41] при этом его значение выше, чем у женщин с другими причинами нарушения овуляции, за исключением андроген-продуцирующей опухоли. В практике для выявления гиперандрогении в большинстве случаев используется определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Сравнительный анализ 6 наиболее часто используемых наборов для определения общего тестостерона с контролем результатов методиками, применяемыми в исследовательских лабораториях, показал существенную вариабельность между значениями концентрации общего тестостерона среди тестированных наборов и показателями, полученными у тех же больных в исследовательских лабораториях (от 57% до 115%) [6,40,39]. При этом наибольшая разница наблюдалась между результатами, полученными у больных с низким и нормальным уровнем SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны). Этот факт имеет большое значение, поскольку у больных СПКЯ часто имеет место снижение уровня SHBG, обусловленного гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогенемии на синтез этого белка в печени [10,23]. Кроме того, пульсирующий характер секреции прегормонов надпочечниками и циклические процессы в яичниках во время менструального цикла также обуславливают колебание концентрации андрогенов в крови. Для коррекции ошибочных показателей, рядом авторов предложено производить повторные исследования концентрации тестостерона в сыворотке [10,23]. Таким образом, неточность лабораторных показателей может объяснить отсутствие гиперандрогенемии у женщин с признаками гирсутизма, в то же время различная чувствительность тканей к андрогенам, по большей части связанная с этническими причинами, может обуславливать отсутствие клинических проявлений повышения уровня андрогенов в крови. Именно с этих позиций формулируется критерий постановки диагноза СПКЯ, предполагающий наличие либо клинических, либо лабораторных признаков гиперандрогении.

          Известно, что у 75% женщин с СПКЯ повышен уровень ЛГ в крови, что является следствием высокой амплитуды и частоты его секреции гипофизом [38,14,27]. Соотношение ЛГ/ФСГ - довольно часто используемый диагностический признак, однако он также является относительно недостоверным критерием для диагностики СПКЯ. Причин тому несколько: во-первых, это связано с пульсирующим характером секреции ЛГ, ограничивающим значимость однократного измерения. Во-вторых, использование различных методик определения ЛГ имеет достаточно противоречивые результаты, при этом достоверно установлено, что радиоиммунный метод имеет выраженную тенденцию к гипердиагностике [15]. В-третьих, есть исследования, показавшие наличие высокого значения соотношения ЛГ/ФСГ у части здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу цикла, [37,38] кроме того, нет четкого представления о том, какое соотношение ЛГ/ФСГ является пороговым для того, чтобы стать критерием постановки диагноза СПКЯ. В-четвертых, установлено, что у больных СПКЯ ИМТ имеет обратную зависимость с амплитудой секреции ЛГ и его базальным уровнем, что значительно ограничивает диагностическую значимость ЛГ/ФСГ соотношения у женщин с повышенным ИМТ [2,38]. И последнее, спорадически возникающая овуляция у женщин с СПКЯ, может нормализовать соотношение ЛГ/ФСГ в течение 2-3 недель с момента овуляции [38,22].

          Ультразвуковое сканирование яичников является рутинным методом диагностирования СПКЯ. Количество фолликулов является наиболее часто используемым параметром для описания поликистозных яичников. Большинство исследователей сходятся на том, что для поликистозных яичников характерно наличие более 10 фолликулов, размером от 2 до 8 мм в диаметре. Объем яичников также часто увеличен, в среднем в 1,5 - 3 раза. Увеличение эхо-плотности стромы яичников, вероятно, в большинстве случаев является субъективным признаком. С использованием количественной методики, сходной с текстурным анализом, было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и поликистозных яичников, что еще раз подчеркивает субъективную природу признака [7]. Судя по всему, ощущение повышенной плотности стромы яичников связано с контрастом между эхо-плотностью фолликулов и стромы. В целом не существует значительных противоречий в отношении ультразвуковых признаков поликистозных яичников, в то время как значение поликистозных яичников для диагностирования СПКЯ остается спорным.

          Как было показано в больших сериях исследований при наличии УЗ-картины поликистозных яичников, клинико-биохимические признаки синдрома наблюдаются у 50-75% женщин [4,16]. Наиболее часто поликистозные яичники ассоциируются с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом (60-70%) и реже всего с изменениями в соотношении ЛГ/ФСГ (около 40%) [4,34]. Комбинация поликистозных яичников со всеми  диагностическими критериями синдрома наблюдается в среднем в 55% случаев [16, 26]. При исследовании здоровых волонтеров с помощью УЗ сканирования, у 22% были выявлены поликистозные яичники [31]. В общей популяции, в зависимости от возраста, поликистозная морфология яичников выявляется в 6-14% случаев при отсутствии других признаков заболевания [24,34]. Учитывая, что третьим диагностическим критерием СПКЯ является исключение других причин гиперандрогении, важно отметить, что у 55% женщин с адреногенитальным синдромом при УЗ сканировании имеет место типичная картина поликистозных яичников [20].

          Таким образом, ультразвуковое исследование яичников не требуется для постановки диагноза СПКЯ, поскольку не имеет достаточной доказательной ценности при отсутствии других критериев. Хотя, большое количество исследований [16,4,34] показывает связь между поликистозными яичниками и гиперандрогенией или нарушениями овуляции, можно все же полагать, что наличие поликистозных яичников является фактором риска или предшественником развития истинного синдрома.

          Представленные выше, в целом противоречивые данные, еще раз доказывают сложность постановки диагноза СПКЯ. Во избежание гипердиагностики этого заболевания крайне важным является адекватная оценка диагностической ценности всех выявляемых клинических симптомов. Подчеркнем, СПКЯ является диагнозом исключения и встречается реже, чем отдельные его клинические симптомы.

          Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую общепринятую концепцию патогенеза СПКЯ. Ее создание во многом зависит от ответа на вопрос: что является первичным нарушением, запускающим развитие этого синдрома? В настоящий момент в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, при прочих равных условиях, может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулин-чувствительных тканей.

          Регуляция интраовариальной продукции андрогенов является крайне важной для нормального функционирования яичников. Андрогены - "необходимое зло" для яичников; с одной стороны андрогены являются облигатным субстратом для синтеза эстрадиола, обеспечивающего рост фолликулов, с другой стороны - излишек андрогенов препятствует нормальному развитию фолликулов, нарушает процесс селекции доминантного фолликула и вызывает атрезию. Таким образом, синтез андрогенов должен сохраняться на минимально необходимом для яичников уровне.

          Известно, что гиперандрогенемия при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения, что долгое время давало повод предполагать наличие специфической мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе андрогенов яичниками. Несмотря на многочисленные исследования, специфического дефекта в ферментных системах, встречающегося в большинстве яичников при СПКЯ, найти не удалось [33,32,17,25]. В тоже время было показано, что активность ферментных систем, в особенности цитохрома Р450с17 повышена, что с большей вероятностью соответствует состоянию дисрегуляции, нежели проявлению мутации.

Ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов в яичниках располагаются в теке, а основным регулятором этих систем является ЛГ. Отмечено, что при СПКЯ клетки теки проявляют гиперчувствительность к воздействию ЛГ [19]. В норме регуляция стимулирующего воздействия ЛГ на клетки теки осуществляется через механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ [13]. Избыточная стимуляция ЛГ в начале приводит к даун-регуляции его рецепторов, а затем к снижению активности 17-гидроксилазы/17,20-лиаза цитохрома Р450с17. Активность этого цитохрома является ключевой в регуляции синтеза андрогенов. Изучение этого цитохрома в яичниках у больных СПКЯ выявило, что в основе его дисрегуляции лежит избыточное фосфорилирование серинового основания в структуре этого фермента [29].

В основе механизма развития гиперчувствительности клеток теки к ЛГ лежит способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (IGF) через свои специфические рецепторы блокировать механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ [8]. Это в значительной степени усиливает стимулирующий эффект ЛГ на продукцию андрогенов клетками теки. Кроме того, инсулин вызывает преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая терминальную дифференцировку (лютеинизацию) 5-8 миллиметровых фолликулов (в норме, клетки гранулезы в доминантном фолликуле становятся чувствительны к ЛГ, когда их размер превышает 10 мм) [28]. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии.  В дополнении к описанным выше эффектам, инсулин совместно с IGF I и II независимо от ЛГ усиливают секрецию андрогенов клетками теки, а также стимулируют пролиферацию клеток стромы яичника [23].

Таким образом, усиление секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку, как было описано выше, в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточная секреция гипофизом ЛГ, наблюдаемая у большинства больных СПКЯ, имеет вторичный характер, и ее роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта.

Гранулезные клетки также играют роль в развитии нарушений стероидогенеза в яичниках. IGF, по аналогии с клетками теки, обуславливают гиперчувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что компенсирует его относительно низкий уровень, обусловленный гиперэстрогенемией [32]. В свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию различных паракринных факторов, способных воздействовать на продукцию андрогенов в теке, в частности, повышать количество рецепторов ЛГ [35]. ФСГ также стимулирует продукцию ингибина, концентрация которого повышена у больных СПКЯ [1]. Ингибин стимулирует синтез андрогенов, в то время как андрогены, стимулируют продукцию ингибина, замыкая тем самым один из порочных кругов патогенеза СПКЯ [32].

          Надпочечники также вносят свой вклад в развитие гиперандрогении у больных СПКЯ. Повышение концентрации ДГЭАС в сыворотке выявляется, по данным различных авторов, в 25-60% случаев [30]. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее частым нарушение стероидогенеза в надпочечниках при СПКЯ является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы и 17,20 лиазы цитохрома Р450с17 [30,27,26]. Как и в яичниках, механизм дисрегуляции этих ферментов обусловлен гиперчувствительностью надпочечников к АКТГ [18]. В основе развития гиперчувствительности надпочечников лежит сенситизирующий эффект инсулина и IGF, приводящий к повышенной активации ферментных систем в ответ на стандартные стимулы АКТГ. Селективное повышение активности цитохрома Р450с17 связано с более выраженным стимулирующим воздействием на него инсулина и IGF. В основе подобной селективности, как и в яичнике, вероятно, лежит избыточное фосфорилирование серина.

          Повышенная секреция ЛГ гипофизом у больных СПКЯ встречается в среднем у 75% [27]. Ряд гипотез предложено для объяснения этого феномена, в частности предполагается наличие дефекта на уровне гипоталамуса, гипофиза и системы обратной связи половых гормонов.

          Характер продукции гонадотропинов гипофизом определяется амплитудой и частотой пульс-генератора, секретирующего ГРГ. Низкая частота секреции ГРГ способствует выработке ФСГ, а высокая - ЛГ. Зависимость продукции гонадотропинов от частоты секреции ГРГ, вероятно, обусловлена следующим механизмом. Установлено, что в гипофизе продуцируются активин и фоллистатин, активин повышает продукцию гонадотрофами бета-субъединицы ФСГ, в то время как фоллистатин инактивирует активин [27]. Высокая частота и амплитуда секреции ГРГ стимулирует продукцию фоллистатина, что приводит к инактивации активина и снижению продукции ФСГ, благоприятствуя продукции ЛГ.

          Изменение активности пульс-генератора ГРГ у больных СПКЯ ранее связывали с имеющей место гиперэстрогенемией, обусловленной периферической ароматизацией андрогенов в эстрон. Эта гипотеза предполагала, что эстрогены по типу положительной обратной связи, имеющей место в преовуляторный период, стимулируют выработку ЛГ. Однако, эта теория не нашла подтверждения [27].

          Андрогены in vitro повышают частоту секреции ГРГ, что приводит к усилению продукции ЛГ. Данные клинических исследований выявляют неоднозначный эффект андрогенов. У женщин с первичным АГС или с текомой уровень ЛГ повышен, а антиандрогенная терапия приводит к нормализации показателей ЛГ [27,5]. В то же время, экзогенное введение тестостерона не повышает продукцию ЛГ гипофизом, а более высокие концентрации тестостерона даже подавляют продукцию ЛГ [27]. Известно, что нарушения, ассоциированные с СПКЯ, обычно развиваются с периода менархе. Наиболее вероятно, что избыток андрогенов оказывает свой патологический стимул на пульс-генератор ГРГ в период становления менструальной функции, что приводит к его "репрограммированию". Так в одном исследовании было показано, что у больных с первичной (врожденной) формой АГС выявляется нарушение секреции ЛГ, в то время как при вторичном АГС подобные изменения отсутствовали [5].

          У здоровых подростков во время раннего пубертата высокая частота и амплитуда секреции ГРГ необходима для развития фолликулов и продукции яичниковых стероидов, первоначально в малом количестве. Несмотря на низкую концентрацию, эстрадиол и прогестерон способны замедлять пульс-генератор ГРГ, обеспечивая увеличение продукции ФСГ для дальнейшего созревания фолликулов. В последующих циклах прогрессивное увеличение концентрации эстрадиола и прогестерона обеспечивает адекватное замедление пульс-генератора, что приводит к полноценной секреции ФСГ и становлению овуляторного менструального цикла. Позже, периодически возникающие у здоровой женщины, ановуляторные циклы не препятствуют, в дальнейшем, наступлению овуляторных, поскольку нормальный порог чувствительности пульс-генератора к ингибирующему воздействию прогестерона сохранен. Таким образом, низкие концентрации эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу ановуляторного менструального цикла приводят к такому же замедлению секреции ГРГ, как и в овуляторном цикле, доказывая, что пульс-генератор ГРГ в норме чувствителен к низким концентрациям половых гормонов.

          Можно предполагать, что на ранних этапах становления СПКЯ уже в раннем пубертатном возрасте, пульс-генератор ГРГ приобретает резистентность к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона, что, вероятно, может быть обусловлено "репрограммирующим" эффектом андрогенов. В частности подобная резистентсность выявлена у больных СПКЯ [27]. Высокая частота пульс-генератора ГРГ приводит к дефициту ФСГ, что нарушает развитие фолликулов и приводит к еще большей супрессии продукции эстрогенов в яичниках. В то же время, повышенная продукция ЛГ, обусловленная постоянно высокой частотой секреции ГРГ, усугубляет, как описано выше, нарушения на уровне яичников, приводя к развитию гиперандрогенемии.

          Впервые связь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была доложена в 1921 году Achard и Thiers, которые описали состояние, образно названное "диабет бородатых женщин" [11]. В настоящее время уже общепринятым является наличие связи между инулинорезистентностью (ИР) и СПКЯ, при этом если раньше ИР рассматривалась как характеристика СПКЯ ассоциированного с ожирением, то в последнее время показано, что ИР также имеет место и в отсутствие повышенного ИМТ [42].

Под инсулинорезистентностью понимают снижение чувствительности клеток к инсулину, что приводит к гиперинсулинемии. Существует два типа ИР, А и В. Тип А ИР связан с наличием мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, а В тип - с наличием антител к рецепторам инсулина. У больных СПКЯ не удалось обнаружить мутации в гене рецептора инсулина, [36] а антитела к рецепторам выявляются лишь у незначительного количества больных [42]. Сильно выраженная ИР иногда приводит к развитию так называемого HAIR-AN синдрома (первые буквы от английских слов: hyperandrogenism, insulin resistance, acanthosis nigricans), выявляемого у части больных СПКЯ.

Большинство исследователей сходятся во мнении, что ИР у больных СПКЯ связана с наличием дефекта в пострецепторном отделе рецептора инсулина [12,42,43]. После связывания инсулина со своим рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1) [42].

Фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования различных внутриклеточных процессов. Так, наиболее вероятным механизмом развития ИР у больных СПКЯ является фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и в структуре IRS-1 [42]. В связи с тем, что ИР в большей степени выражена у больных СПКЯ ассоциированным с повышенным ИМТ, вероятным кандидатом на роль индуктора фосфорилирования серина выступает TNF-альфа, продуцируемый адипоцитами [21].

Как было отмечено выше, фосфорилирование серинового основания лежит в основе дисрегуляции цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках у больных СПКЯ. Это позволило сформулировать новую модель развития СПКЯ, где на первый план выступает дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитохроме Р450с17.

Важно отметить, что дефект пострецепторных механизмов инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, в то время как активность инсулина в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной [27,18].

Как было описано выше, гиперинсулинемия, обусловленная ИР, играет важную роль в развитии и/или усугублении нарушений в яичниках, надпочечниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Вообще, ИР является единственной уникальной характеристикой СПКЯ, отличающей его от других состояний, сопровождающихся гиперандрогенией и нарушениями овуляторной функции, хотя наблюдается в среднем у 50% больных.

Итак, патогенез СПКЯ может быть представлен следующим образом. Вследствие генетического дефекта в одной из киназ происходит фосфорилирование сериновых оснований, что проявляется нарушением пострецепторного механизма действия инсулина с развитием инсулинорезистентности, и дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках. Эта комбинация нарушений приводит к развитию избыточного адренархе, которое в свою очередь способствует развитию резистентности пульс-генератора ГРГ к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона. В отсутствие замедляющих стимулов, высокая частота секреции ГРГ благоприятствует секреции ЛГ. В яичниках нарушается созревание фолликулов, что усугубляется эффектом гиперинсулинемии. Инсулин совместно с IGF блокирует гомологическую десинситизацию рецепторов ЛГ, приводя к усилению воздействия ЛГ на продукцию андрогенов в клетках теки, что усугубляет дисрегуляцию цитохрома Р450с17, а также вызывает преждевременную лютеинизацию гранулезных клеток, способствуя остановке роста фолликулов. Также инсулин сенситизирует клетки гранулезы к воздействию ФСГ, что компенсирует его относительную недостаточность, в свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ в теке и стимулирует продукцию ингибина, который повышает синтез андрогенов, а андрогены усиливают продукцию ингибина, замыкая порочный круг. Кроме того, инсулин, вероятно, усиливает эффект ГРГ на продукцию ЛГ гипофизом. В конечном итоге, развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией  (Рис.1).

Рис. 1 Гипотетическая схема патогенеза синдрома поликистозных яичников. ИР - инсулинорезистентность; Ser-P - фосфорилирование серинового основания;

Несмотря на интенсивное изучение, этиология и патогенез СПКЯ до сих пор представляют из себя лишь набор фактов, объединяемый различными гипотезами, одну из которых мы описали в этой статье. Очевидно, что большое значение в патогенезе этого синдрома играет инсулинорезистентность, что в последнее время получает все больше подтверждений в результате успешной терапии СПКЯ с применением пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин (Метфогамма). Важной, не решенной до настоящего время проблемой патогенеза СПКЯ, является определение вероятного дефекта гена, ответственного за фосфорилирование серина и точного механизма его наследования. Другой нерешенной проблемой остается гипердиагностика этого заболевания, связанная с отсутствием четких, общепринятых критериев постановки диагноза, влекущей за собой неоправданное хирургическое вмешательство, следствием которого является раннее истощение яичников. Тем не менее, уже сейчас уход от чисто ультразвуковой диагностики СПКЯ и адекватная оценка всех выявляемых симптомов сможет существенно улучшить ситуацию.

Лечение синдрома поликистозных яичников

 

Пероральные сахаропонижающие препараты.

 

          В принципе нет однозначных представлений о том, как выявить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Лабораторные тесты, применяющиеся для определения инсулинорезистентности, включают в себя:

·        определение натощак концентрации инсулина и соотношения глюкозы к инсулину,

·        измерение уровней глюкозы и инсулина после перорального или интравенозного введения глюкозы;

·        измерение уровня глюкозы после интравенозного введения инсулина;

·        тест толерантности к глюкозе

Тем не менее, все выше перечисленные лабораторные исследования являются специфичными, но не достаточно чувствительными. Так, к примеру, наличие гиперинсулинемии натощак всегда ассоциировано с инсулинорезистентностью, в то же время, у многих инсулинрезистентных женщин не выявляется натощак гиперинсулинемия. Единственной лабораторной методикой являющейся и чувствительной и специфичной к выявлению инсулинорезистентности является глюкозотолерантный тест, однако он очень сложен в постановке, в связи с чем редко применяется в повседневной клинической практике. Таким образом, до тех пор пока не будет создана специфичная и чувствительная лабораторная диагностика инсулинорезистентности, адекватная для рутинного использования, врачу придется ставить диагноз на основании клинических признаков, используя простые лабораторные тесты.

Клинические симптомы инсулинорезистентности представлены в таблице:

·        ИМТ более 27 кг/м2

·        Соотношение объема бедер к объему плечевого пояса более 0,85

·        Объем талии более 100 см

·        Acanthosis nigricans

 

      Большинство из приведенных клинических признаков инсулинорезистентности являются специфическими, но в тоже время малочувствительными. Наличие аcanthosis nigricans, к примеру, всегда свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, но у многих женщин с инсулинорезистентностью не выявляется аcanthosis nigricans. Таким образом, подход к диагностике инсулинорезистентности должен быть комплексным и включать в себя оценку клинических признаков и данных лабораторных тестов.

      Индекс массы тела является основным определяющим фактором инсулинорезистенстности и гиперинсулинемии. Женщины, у которых ИМТ более 27 кг/м2 достаточно часто имеют нарушение толерантности к глюкозе. Если ИМТ превышает 30 кг/м2, то можно утвердительно констатировать наличие инсулинорезистетности. Напротив, крайне редко можно диагностировать инсулинорезистентность в случае если ИМТ менее 22 кг/м2.

      В результате множества исследований удалось показать, что снижение избыточной массы тела у женщин с гиперандрогенемий и инсулинорезистентностью приводит к снижению уровня андрогенов в крови, возобновлению овуляторной функции и, как следствие, развитию беременности.

      Однако, снижение веса достаточно сложный процесс, в связи с чем для нормализации метаболических нарушений, являющихся частью СПКЯ применяются пероральные сахаропонижающие препараты.

          Метформин впервые был синтезирован в 1957 году и стал использоваться в клинической практике для лечения сахарного диабета второго типа. Он относится к группе бигуанидов и приводит к понижению уровня инсулина в крови, не вызывая при этом гипогликемии. Метформин также не приводит к повышению уровня инсулина, а напротив угнетает избыточный синтез глюкозы печенью, за счет подавления глюконеогенеза.  Метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, в частности это подтверждается снижением потребности в инсулине при использовании этого препарата у больных первым типом сахарного диабета.

          Первый доклад об использовании метформина у больных СПКЯ был опубликован в 1994 году. В этом исследовании 26 женщинам страдающим СПКЯ на фоне ожирения был назначен метформин в дозе 1500 мг в день на протяжении 8 недель. По окончанию срока терапии было выявлено существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови. В дополнении к этим результатам  три из 26 женщин забеременели.

          В целой серии проведенных в дальнейшем исследований было с достоверностью показано, что терапия метформином приводит к снижению уровней стимулированной ГнРГ продукции ЛГ, увеличению концентрации ПГСГ, а уровень тестостерона в среднем снижается на 40-60%.

          Высокие дозы метформина (1500 мг в день) в основном обусловлены назначением этого препарата женщинам с СПКЯ на фоне ожирения. Однако около 20% женщин страдающих СПКЯ имеют нормальную массу тела. Метформин таким больным обычно назначался первоначально в меньших дозах с постепенным возрастанием дозы в зависимости от динамики лабораторных показателей. Так первоначальная доза метформина составляла 500 мг в день, в дальнейшем доза увеличивалась на 500 мг с периодичностью 1 раз в неделю. В ряде случаев доза может достигать 2000 мг в сутки.

          Эффективность терапии метформином у женщин с нормальной массой тела оказалась выше, чем у больных СПКЯ на фоне ожирения.

          Клинически на фоне терапии метформином (Метфогамма) у больных СПКЯ нормализуется менструальный цикл, в ряде случаев самостоятельно восстанавливается овуляторная функция. У некоторых больных, у которых предыдущие попытки индукции овуляции с применением клостилбегита окончились неудачно, терапия метформином на 80-90% увеличивает вероятность возникновения овуляции в циклах индукции, следующих за курсом приема метформина.

          Метформин оказывает положительное воздействия на течение беременности у больных СПКЯ. Известно, что на фоне СПКЯ, частота привычного невынашивания беременности колеблется от 30 до 50%. Кроме того, увеличение во время беременности концентрации тестостерона в крови у больных СПКЯ приводит к возможности вирилизации плода женского пола.

          Причиной привычного невынашивания может быть отрицательное влияние гиперинсулинемии на факторы способствующие процессу нидации. Недавно было установлено, что инсулиноподобный фактор роста связывающий протеин-1 и гликоделин, секретирующиеся эндометрием имеют большое значение в развитии и продлении беременности. Предполагается, что гликоделин играет роль в угнетении иммунной реакции матери на развитие эмбриона, в частности было обнаружено, что у женщин с привычным невынашиванием концентрация этого белка в эндометрии снижена. Предварительный курс терапии метформином перед индукцией овуляции клостилбегитом приводит к повышению концентрации гликоделина во время лютеиновой фазы менструального цикла. Это в целом сказывается и на снижении частоты раннего прерывания беременности у пациенток с СПКЯ получавших метформин. Таким образом, снижение уровня инсулина во время проведения индукции овуляции положительным образом сказывается на состоянии эндометрия и способствует процессам связанным с нидацией и последующим развитием беременности.

          Одним из проявлений синдрома поликистозных яичников являются метаболические нарушения, в частности синдром Х, характеризующийся гиперинсулинемией, гиперлипидемией и гепертензией. Гиперлипидемия у больных СПКЯ сопровождается снижением уровня ЛПВП на фоне повышения уровня триглицеридов, в связи с чем у женщин с СПКЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнении, СПКЯ в значительной степени повышает вероятность развития сахарного диабета второго типа.

          В отличие от других медикаментозных средств, применяющихся для лечения СПКЯ, только метформин (Метфогамма) способен нивелировать проявления метаболического синдрома. Так было показано, что длительный прием метформина снижает уровень артериального давления, уменьшает уровень триглицеридов и концентрацию первого типа ингибитора плазминогенактиватора, ответственного за развитие тромботических осложнений. Ряд авторов также выявили способность метформина повышать уровень ЛПВП в крови у больных СПКЯ.

          Таким образом, полноценное и наиболее патофизиологичное лечение СПКЯ на ряду с индукторами овуляции должно включать назначение пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин (Метфогамма). Лечение метформином вероятнее всего, направлено на основные звенья патогенеза СПКЯ, что приводит не только к нивелированию явлений метаболического синдрома и устранению гиперинсулинемии, но и сопутствующему снижению уровня андрогенов, восстановлению нормального менструального цикла и в ряде случаев самостоятельному возобновлению овуляции. Кроме того, прием метформина в значительной степени облегчает индукцию овуляции клостилбегитом даже в тех случаях, когда длительные протоколы индукции до приема метформина были неудачными.

          Помимо метформина для лечения СПКЯ применялся другой препарат из группы пероральных сахаропонижающих препаратов - троглитазон. Согласно проведенным исследованиям его эффективность была сравнима с метформином, однако было установлено, что троглитазон вызывает фатальные некрозы печени и, кроме того, обладает тератогенным эффектом. В связи с этим от применения троглитазона было решено воздержаться.

 

Индукторы овуляции

 

Клостилбегит

 

Клостилбегит впервые был синтезирован в 1956 году и с 1967 года стал применяться с целью индукции овуляции, хотя первоначально был создан для контрацепции. Клостилбегит представляет из себя синтетический нестероидный агонист-антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс (энкломифен) и более активных цис (зикломифен) изомеров в соотношении примерно 3 к 2. По химической структуре клостилбегит отдаленно напоминает диэтилстилбестерол. По сравнению с эстрадиолом, клостилбегит способен оккупировать рецепторы эстрогенов в течение нескольких недель, в то время как способность эстрадиола оценивается часами. Клостилбегит не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффекта. Он хорошо адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени и выводится преимущественно через кишечник. Период полувыведения клостилбегита составляет 5 дней.

После введения, клостилбегит связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что блокирует функционирование систему отрицательной обратной связи. В ответ на это, гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГРГ, что усиливает высвобождение ФСГ гипофизом. В течение 5-дневного курса приема клостилбегита в крови возрастает концентрация ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения, концентрация эстрадиола продолжает нарастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.

Таким образом, клостилбегит косвенным путем стимулирует овуляцию, активизируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.

На яичниковом уровне клостилбегит может проявлять свою активность как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, клостилбегит, независимо от ГРГ, способен стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом. Помимо этого, клостилбегит обнаружен в плазме и фолликулярной жидкости во время овуляции и может быть зарегистрирован в последнем на протяжении 1 месяца после окончания курса терапии.

Если в отношении гипоталамуса известно, что клостилбегит проявляет себя как антагонист эстрогенов, то в отношении других органов, разнонаправленные эффекты клостилбегита обусловили волну противоречивых суждений о характере его воздействия. Несоответствие между индексом овуляций и наступлений беременности после терапии клостилбегитом обусловило проведение множества исследований, целью которых было выявить, оказывает ли клостилбегит отрицательное воздействие на матку и процессы нидации или нет.

В конечном итоге, большая часть исследователей пришли к заключению, что терапия клостилбегитом либо не оказывает антиэстрогенного, читай отрицательного, воздействия на эндометрий, цервикальную слизь и процессы нидации, либо наоборот, улучшает эти характеристики. Хотя, безусловно, были получены результаты, утверждающие, что клостилбегит снижает плотность железистого компонента эндометрия, вызывает атрофические процессы в нем, изменяет качество и количество цервикальной слизи, чем авторы и пытались объяснить несоответствие между индексом овуляции и последующим наступления беременности.

Таким образом, обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, клостилбегит оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.

Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательное или положительное воздействие клостилбегита на указанные выше процессы зависит от состояния организма женщины перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев не произведена предварительная оценка "рецепторного статуса" и, вероятно, различный рецепторный репертуар обусловил противоречивые эффекты клостилбегита.

Другим предположением, объясняющим природу противоречий в отношении эффектов клостилбегита, может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, был различен, что в свою очередь может говорить о разном "качестве" фолликулярного аппарата яичников и состояния органов мишеней, обусловливающем их восприимчивость к терапии. Кроме того, в большинстве протоколов, предусматривался анализ только одного цикла приема клостилбегита в дозе 50 мг, что вообще расценивается лишь как проба с клостилбегитом.

Тем не менее, в исследовании, посвященном влиянию клостилбегита на экспрессию фактора, способствующего нидации, е-кадгерина, достоверно выявлено, что клостилбегит не только не снижает его экспрессию в эндометрии в лютеиновую фазу цикла, а даже повышает ее.

Удачная индукция овуляции с применением препарата клостилбегит зависит от строгого отбора пациентов. Клостилбегит наиболее эффективен у женщин с нормальной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.

С меньшей эффективностью клостилбегит индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, причиной которой явилась выраженная гипоталамическая недостаточность и хотя принятым стандартом ведения таких больных являются программы с использованием ГРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с применением клостилбегита. 

Совсем низкая вероятность индукции овуляции клостилбегитом у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания, самым оптимальным методом беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.

По данным различных источников эффективность клостилбегита в отношении индукции овуляции колеблется от 75% до 90%, а частота наступления беременности от 37% до 97%. В связи с наличием группы, так называемых "нонреспондеров" были сформулированы критерии эффективности, позволяющие с большой вероятностью предсказывать, будет ли эффективно проведение программы стимуляции овуляции с применением клостилбегита.

С этой целью Imani и соавторами была разработана специальная оценочная шкала, учитывающая 4 первичных скрининговых параметра. Это индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: тестостерон х 100/ССГ (стероид-связываюший глобулин); индекс массы тела (кг/м2); средний объем яичников (мл) и тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея)

 

Таблица 1

Скрининговые параметры и соответствующие им баллы для предсказания эффективности индукции овуляции клостилбегитом. (максимальное количество баллов - 53)

Скрининговые параметры

Баллы

ИСА

 

<2

0

2-3

1

3-4

2

4-5

3

5-6

5

6-8

6

8-11

10

>11

14

ИМТ

 

<20

0

20-21,5

2

21,5-23

3

23-25

4

25-27

6

27-31

8

31-35

12

>35

15

Средний объем яичников

 

<6

0

6-7

2

7-8

2

8-9

3

9-11

5

11-13

6

13-16

9

>16

11

Тип менструального цикла

 

Олигоменорея

0

Аменорея

13

Для предсказания эффективности клостилбегита в отношении индукции овуляции у конкретной пациентки необходимо произвести обследование и получить значения указанных выше 4 скрининговых параметров. Сравнив их с данными таблицы, выявить, какое количество баллов им соответствует в каждой группе, затем сложить. Далее с помощью специального графика в зависимости от полученной суммы выявляют вероятность эффективности клостилбегита в данном конкретном случае.

К примеру, у пациентки ИСА = 8,7, ИМТ = 29,4, средний объем яичников 13 мл и нарушение менструальной функции по типу аменореи. Общее количество баллов составляет 40, значит процент резистентности к терапии клостилбегитом будет 65%.

Помимо приведенных выше критериев ряд авторов считают, что еще одним характерным ультразвуковым признаком "нонреспондеров" кроме среднего объема яичников является наличие множества мелких фолликулов более 9 мл в диаметре. Тем не менее, необходимо отметить, что предсказывать эффективность терапии клостилбегитом лучше всего, ориентируясь на многофакторный анализ, поскольку прогностическая цена каждого конкретного признака невелика.

Стандартная схема применения клостилбегита включает в себя первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается лишь как проба с клостилбегитом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) первый день приема клостилбегита может быть смещен к началу, вплоть до первого дня. Такой подход, к примеру, оправдан при коротком менструальном цикле.

Приблизительно у 50% пациентов овуляция возникает уже в первом цикле приема, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Тем, у кого не удалось индуцировать овуляцию с первого цикла, дозу клостилбегита увеличивают до 100мг в день в течение тех же 5 дней. Здесь необходимо отметить, что эффективная доза клостилбегита зависит от веса пациентки. Так если вес превышает 90 кг, первоначальная доза может быть не 50 мг, а 100 мг, так как мы отмечали, что именно эта доза является наиболее эффективной у такого типа женщин.

Из 50% пациенток, у которых доза 50 мг не индуцировала овуляцию, при применении 100 мг клостилбегита овуляция возникает в 25% случаев. Тем, у кого вновь не удалось индуцировать овуляцию, дозу клостилбегита увеличивают до 150 мг. Эта доза является максимально допустимой, превышать которую не рекомендуется. Тем не менее, даже после применения 150 мг клостилбегита в день, остаются женщины, хоть процент их и не велик (около 10%-15%), у которых вновь не удается индуцировать овуляцию, так называемые "относительные или пограничные нонреспондеры". Таким пациенткам рекомендуется продолжить прием 150 мг клостилбегита в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг. Снижение дозы клостилбегита обусловлено наличием у него пролонгированного терапевтического эффекта. Мы также отмечали, что индукция овуляции наблюдается даже в циклах, следующих за отменой клостилбегита.

Как только достигнута минимальная доза клостилбегита, на которой документируется овуляция, дальнейшее увеличение дозы не нужно. Принимать минимальную эффективную дозу клостилбегита необходимо от 3 до 6 месяцев, в зависимости от того возникла ли беременность или нет. В 90% случаев беременность возникает между 4 - 6 циклами приема клостилбегита, безусловно, при адекватном режиме половой жизни или проведения сеансов инсеменации.

С этой целью необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или применять другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5- 12 дней после принятия последней таблетки клостилбегита. Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение УЗ мониторинга созревания фолликула с 12 дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000ЕД, позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и тем самым обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.

Для тех пациенток, у которых стандартные дозы клостилбегита оказались не эффективными разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.

Есть сообщения о повышении дозы клостилбегита до 250 мг в день, а также о продлении курса терапии с 5 до 14 дней. Используя эти схемы, авторы докладывают о том, что им удалось индуцировать овуляцию у "пограничных нонреспондеров", однако подобное применение клостилбегита ассоциируется с возрастанием риска развития осложнений, поэтому более осмыслено бороться с резистенстностью не увеличением дозы и длительности терапии, а комбинацией клостилбегита с другими лекарственными препаратами.

Наиболее распространенной комбинацией, направленной на повышение эффективности клостилбегита, является его сочетание с глюкокортикоидами, в особенности у пациенток с повышенной концентрацией в крови ДГЭАС. Чаще всего с этой целью используют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5 по 12-14 день менструального цикла на фоне приема клостилбегита в дозе от 50 до 150 мг в зависимости от наступления овуляции. Эффективность такой схемы доходит до 85%. Недавно, с целью уменьшения побочных эффектов, было предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38% по сравнению с группой принимавшей только клостилбегит, а индекс беременностей на 20%, по сравнению с тоже группой.

Адъювантом для клостилбегита в группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками синдрома поликистозных яичников и повышенной массой тела являются пероральные сахаропонижающие препараты, в частности метформин. Метформин назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней. В следующие 5 дней метформин комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Плацебо контролируемое исследование показало, что пациентки получавшие в дополнении к клостилбегиту метформин овулировали в 90% случаях, тогда как в группе, получавших клостилбегит с плацебо, овуляция наблюдалась лишь в 8% случаев.

Хорошие результаты были получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов, к примеру с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.

Кроме того, клостилбегит можно комбинировать с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток, уровень трийодтиронина которых ниже 80 нг/мл. Также терапию клостилбегитом дополняют назначением гонадотропинов, но не только в преовуляторный период, а также на протяжении всего цикла приема клостилбегита, для того чтобы покрыть дефицит эндогенных гонадотропинов при верифицированной их недостаточности несмотря на введение клостилбегита.

Еще одним оригинальным решением проблемы резистенстности к терапии клостилбегитом является 2-х месячная супрессия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при помощи оральных контрацептивов с последующим повторением курса терапии клостилбегитом. Результаты такой схемы превзошли все ожидания. Из 38 женщин, у которых не удалось индуцировать овуляцию с максимальной дозой клостилбегита, после приема оральных контрацептивов и последующего повторения курса клостилбегита овулировали 29 (79%) и 69 из 95 отслеженных циклов были овуляторными (72,6%). Беременность наступила у 22 из 38 женщин, а кумулятивный индекс беременностей составил - 58%.

Таким образом, терапия расстройств овуляции с применением клостилбегита не ограничивается использованием стандартной схемы назначения этого препарата. Тщательный отбор пациенток, проведение дополнительных исследований, направленных на уточнение причин ановуляции и сопутствующих заболеваний позволяет в значительной мере повысить эффективность терапии клостилбегитом. Недифференцированное, другими словами бездумное, назначение клостилбегита: всем больным подряд, в низких или наоборот очень высоких дозах, на длительный или очень короткий срок, без надлежащего контроля за возникновением овуляции и без применения адъювантных схем - порождает бытующее, к сожалению, мнение о средней или даже низкой эффективности этого препарата.

 

Прямые индукторы овуляции

 

          С 1958 года для индукции овуляции у женщин резистентных к терапии клостилбегитом применяется экзогенное введение гонадотропинов. Использующиеся для индукции овуляции гонадотропины бывают нескольких видов: человеческий менопаузальный гонадотропин (пергонал, хумегон, меногон), содержащий в равных концентрациях по 75 МЕ ФСГ и ЛГ и рекомбенантный ФСГ (Пурегон), содержащий в себе только ФСГ без примеси ЛГ и других белков.

          В самом начале использования гонадотропинов для индукции овуляции испытывались самые различные схемы назначения. В целом, целью проведения индукции овуляции с применением гонадотропинов является искусственное создание условий, наиболее приближенных к тем, в которых происходит физиологическое развитие одного доминантного фолликула.

          Хотя индукция овуляции с применением гонадотропинов является достаточно эффективной (частота индукции овуляции колеблется от 60 до 100%, а частота наступления беременности от 20-75%), этот метод сопровождается более частым развитием побочных эффектов, по сравнению с терапий клостилбегитом. К наиболее серьезным и часто встречающимся осложнениям относятся синдром гиперстимуляции яичников, многоплодная беременность и прерывание беременности на ранних сроках.

          Чувствительность фолликулов к ФСГ имеет значительную индивидуальную вариабельность, кроме того, грань меду дозой ФСГ вызывающей физиологический рост фолликула и приводящая к избыточной стимуляции яичников слишком мала и очень трудно определима. Эта ситуация обусловливает необходимость максимально индивидуального подхода к каждой конкретной пациентке, идущей на индукцию овуляции гонадотропинами и тщательный контроль за ответом яичников, осуществляемый УЗ мониторингом созревания фолликулов и измерением концентрации эстрадиола в крови.

          Известно, что во время нормального физиологического менструального цикла, концентрация ФСГ во время фолликулярной фазы в ответ на нарастающий уровень эстрадиола постепенно падает, что обусловлено эффектом отрицательной обратной связи. Такое развитие событий необходимо для селекции одного доминантного фолликула. При этом суть механизма селекции заключается в том, что с определенного момента лишь один фолликул может продолжать свое развитие, несмотря на постепенное снижение концентрации ФСГ в крови, это в частности обусловлено большим количеством рецепторов к ФСГ на его гранулезных клетках. Таким образом, с целью предупреждения синдрома гиперстимуляции яичников и "выращивания" только одного доминантного фолликула необходима такая схема введения ФСГ, во время которой во время была бы создана минимально эффективная концентрация, в условиях которой возможен был бы рост только одного фолликула.

          У большинства женщин с СПКЯ процесс начального роста фолликулов не нарушен. Основной же дефект заключается в остановке дальнейшего роста фолликулов и отсутствии механизма селекции доминантного фолликула. Причины развития таких нарушений подробно описаны выше. Таким образом, ответ на экзогенное введение ФСГ может существенным образом отличаться, не только вследствие наличия индивидуального порога чувствительности фолликулов к ФСГ, но также вследствие различной выраженности нарушений в яичнике.

          Улучшить показатели индукции овуляции можно воздействуя на различные звенья патогенеза ановуляции. Так снижение массы тела обычно сопровождается уменьшением уровней андрогенов и инсулина в крови, обеспечивая более легкий ответ фолликулов на стимуляцию гонадотропинами. В случае если у больной выявляется избыточная продукция андрогенов надпочечниками эффективно повысить шанс индукции овуляции можно назначением дексаметазона или преднизалона. Терапия метформином (Метфогамма), как уже отмечалось выше, позволяет в большинстве случаев преодолеть резистентность к индукции овуляции с применением клостилбегита. В тоже время, при отсутствии эффекта от клостилбегита и необходимости проведения индукции гонадотропинами метформин также оказывает положительное воздействие. В частности было показано, что индукция овуляции гонадотропинами на фоне терапии метформином приводит к существенному снижению частоты созревания нескольких фолликулов. Другими словами, метформин за счет еще не исследованного механизма, восстанавливает в яичниках механизм селекции доминантного фолликула.

          Для индукции овуляции с применением гонадотропинов предложены две схемы: возрастающая и убывающая.

          Возрастающая схема предполагает ежедневное назначение 2 ампул чМГ (150 МЕ) с 3-5 дня менструального цикла под УЗ контролем созревания фолликулов и по возможности определением уровня эстрадиола в сыворотке крови. Через 5 дней от начала введения препарата в случае, если ответ яичников недостаточен, доза может быть увеличена на 1-2 ампулы. Когда доминантный фолликул достигает 18-20 мм в диаметре вводится чХГ (прегнил, профази, хорагон) в дозе 10000 ЕД для осуществления овуляции. Для поддержания второй фазы цикла могут быть применены гестагены (дюфастон, утрожестан). В случае если после инъекции чХГ, овуляция не произошла, можно повторно ввести 10000 ЕД препарата.

          Использование возрастающей схемы достаточно эффективно в отношении индукции овуляции, однако, очевидно, что на протяжении всего цикла индукции доза ФСГ значительно превосходит пороговое значение для фолликулов. Другими словами это - "грубая" схема индукции. Не странно, что при применении именно этой схемы наблюдается наибольшая частота избыточного ответа яичников на индукцию, что проявляется созреванием более двух доминантных фолликулов. Это обусловлено тем, что эта схема не воссоздает физиологический процесс селекции доминантного фолликула, о котором упоминалось выше. Обычно в таких случаях чХГ не вводят, индукцию прекращают до момента, когда все фолликулы в яичниках не уменьшаться до 10-13 мм. Иногда с этой целью назначают монофазные оральные контрацептивы на 1-2 цикла и после этого индукцию возобновляют вновь.

          Кроме того, частое нежелательное созревание нескольких доминантных фолликулов, приводящее к отмене цикла индукции в сочетании с использованием высоких доз препарата делает индукцию овуляции по возрастающей схеме крайне дорогой и в связи с этим не доступной многим пациенткам.

          Одним из вариантов возрастающей схемы является, так называемая "возрастающая схема и использованием малых доз". Суть этой схемы заключается в первоначальном назначении половины или одной ампулы чМГ в день с последующим увеличением дозы на пол-ампулы на 14 день от начала стимуляции. В целом эта схема позволяет существенным образом снизить вероятность развития осложнений, проигрывая при этом в длительности курса индукции и небольшом снижении эффективности.

          Цель возрастающей схемы с использованием малых доз заключается в медленном и постепенном достижении пороговой дозы ФСГ, стимулирующей рост фолликулов и избежании преодоления этой дозы. Однако, как показывает практика, многим пациенткам на протяжении нескольких недель приходится ожидать достижения пороговой дозы ФСГ. Предположения о возможной роли синсебилизации фолликулов к подпороговым концентрациям ФСГ достаточно противоречивы.

 

Убывающая схема

 

          Эта схема является наиболее физиологичной. Суть ее заключается в первоначальном назначении двух ампул в сутки с 3-5 дня спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла с последующим уменьшением дозы до 1,5 ампул в день когда при УЗ сканировании будет выявлен хотя бы одни фолликул более 10 мм в диаметре. Через три дня от момента первого снижения дозы, доза препарата опять уменьшается до 1 ампулы в день. При использовании такой схемы в 95% случаев удается "вырастить" один или два доминантных фолликула, при этом длительность терапии в среднем составляет 10 дней. Кроме того, по сравнению с другими, описанными выше, схемами индукции овуляции, на результативность убывающей схемы не оказывали влияние такие факторы как: высокий ИМТ и повышенные показатели ЛГ и тестостерона в сыворотке крови.

          Использование убывающей схемы в большей степени соответствует основной задаче индукции овуляции с применением гонадотропинов, сформулированной в начале главы. То есть, уменьшая дозу вводимого ФСГ, мы создаем условия для осуществления механизма селекции доминантного фолликула. Ниже в таблице суммированы основные преимущества убывающей схемы индукции овуляции.

 

·        Профиль концентрации ФСГ во время индукции в наибольшей степени соответствует физиологическим колебаниям ФСГ во время нормальной фолликулярной фазы нормального менструального цикла;

·        Убывающая схема короче, чем остальные и для ее проведения необходимо меньшее количество ампул препарата, то есть стоимость индукции по убывающей схеме ниже.

·        Высокая вероятность созревания 1-2 доминантных фолликулов, и как следствие низкая частота развития осложнений и отмены циклов индукции.

·        Отсутствие отрицательного влияния повышенной массы тела, и первоначально высоких уровней ЛГ на эффективность проводимой индукции.

·        Большой потенциал для внесения изменений в последующие циклы индукции.

 

Для индукции овуляции также применяется препарат содержащий рекомбинантный ФСГ (Пурегон). В отличии от чМГ рекомбинантный ФСГ (рФСГ) не имеет в своем составе ЛГ и примесей других белков. Другими словами, рекомбинантный ФСГ представляет из себя чистый ФСГ.

При индукции овуляции с применением рФСГ удается вызвать рост небольшого количества фолликулов с наилучшим срабатыванием механизма селекции доминантного фолликула, в особенности, если применяется убывающая схема.

Как и при использовании чМГ, рФСГ вводится в начальной дозе 2 ампулы (100 МЕ) с 3-5 дня менструального цикла, с последующим снижением дозы в зависимости от характера ответа яичников. В целом, рФСГ является более "мягким" и "точным" инструментом индукции овуляции, однако это обусловливает более высокую его стоимость.

Таким образом, индукция овуляции с применением гонадотропинов является более сложной задачей, по сравнению с индукцией овуляции клостилбегитом и требует, по сути, большого мастерства. Индукция овуляции гонадотропинами является дорогой процедурой и длительные курсы стимуляции доступны не всем пациенткам. В связи с этим, от врача требуется максимально точно "поймать" пороговую концентрацию ФСГ и за минимальное количество циклов добиться результатов. Необходимо максимально мобилизовать пациентку, объяснив необходимость тщательного измерения базальной температуры, строгого посещения УЗ мониторингов созревания фолликула и создания условий для возможности коитуса в определенные дни цикла (супруг не должен быть в отъезде, рекомендовать небольшое воздержание перед предполагаемыми днями овуляции).

В случаях, когда индукция овуляции с применением клостилбегита и гонадотропинов не увенчались успехом, единственным способом восстановления овуляторной функции является хирургическое лечение.

 

Хирургическое лечение

 

Ранее с целью восстановления овуляторной функции при СПКЯ широко применялась клиновидная резекция яичников. В настоящее время все чаще взамен резекции используют каутеризацию яичников монополярным коагулятором или аргоновым лазером. В результате таких операций в крови стремительно падает концентрация тестостерона и андростендиона. В среднем у 70% пациенток восстанавливается овуляторная функция, снижается частота раннего прерывания беременности. Тем не менее, у этой методики есть обратная сторона. Несмотря на то, что подавляющая часть подобных операций производится лапароскопическим путем, после их проведения в малом тазу развивается спаечный процесс различной степени выраженности. Таким образом, в случае если беременность у пациентки, перенесшей хирургическую коррекцию поликистозных яичников, не наступает в кратчайший срок после проведенной процедуры, то у нее в существенной степени возрастает риск развития непроходимости маточных труб, что вновь возвращает ей диагноз бесплодие, но уже другого генеза.

Очевидно, описанный выше широкий спектр возможностей индукции овуляции как непрямыми, так и прямыми индукторами с возможностью использования различных адъювантных схем, а также высокая эффективность терапии метформином (Метфогамма) должны создавать ситуацию, при которой хирургический подход к лечению СПКЯ должен применяться лишь в крайнем случае. Однако, практика показывает, что "подкупающая" быстрота решения проблемы поликистозных яичников после хирургического лечения заставляет многих врачей отказываться от сложных и длительных схем медикаментозной терапии. В ряде случаев, выбор хирургического метода лечения обусловлен отсутствием финансовых возможностей у пациентки проводить циклы индукции овуляции. Тем не менее, вероятность попасть в "порочный круг" лечения спаечного процесса малого таза неоднократным проведением сальпинголизиса, должно настораживать пациентку от скорого отказа от медикаментозного лечения.

Список литературы

 

1.     Anderson R., Groome N., Baird D.// Clin. Endocrinol. 1998. Vol. 48. P. 577.

2.     Arroyo A., Laughlin G.A., Morales A.J., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 3728-3733.

3.     Auchus R., Lee T., Miller W.// J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. P. 3158.

4.     Balen A.H., Conway G.S., Kaltsas G., et al. //Hum. Reprod. 1995. Vol. 10. P. 2107-2111.

5.     Barnes R.B., Rosenfield R.L., Ehrman D.A., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 79. P. 1328.

6.     Boots L.R., Potter S., Potter D., et al. // Fertil. Steril. 1998. Vol. 69. P. 286-292.

7.     Buckett W.M., Bouzayen R., Watkin K.L., et al.// Hum. Reprod. 1999. Vol. 14. P. 618-621.

8.     Cara J.F., Fan J., Azzarello J., et al.// J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 560.

9.     Conley A., Bird I.// Biol. Reprod. 1997. Vol. 56. P.789.

10. Diamanti-Kandarakis E., Kouli C.R., Bergiele A.T., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 4006-4111.

11. Dunaif A.// Endocrin. Rev. 1997. Vol. 18. № 6. P. 774-800.

12. Dunaif A., Xia J., Book C., et al.// J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 801-810.

13. Ehrmann D.A., Barnes R.B., Rosenfield R.L.// Endocrin. Rev. 1995. Vol. 16 P. 322.

14. Fauser B.C., Pache T.D., Hop W.C., et al.// Clin. Endocrinol. 1992. Vol. 37. P. 445-452.

15. Fauser B.C., Pache T.D., Lamberts S.W., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. Vol. 73. P. 811-817.

16. Franks S.// Clin. Endocrinol. 1989. Vol. 31. P. 87-120.

17. Franks S., Gharani N., Waterworth D., et al.// Hum. Reprod. 1997. Vol. 12. P. 2641-2648.

18. Franks S., Gilling-Smith C., Watson H., Willis D.// Endocrinol. Metab. Clin. 1999. Vol. 28 № 2. P. 361-378.

19. Gilling-Smith C., Willis D.S., Beard R.W., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 79. P. 1158.

20. Hague W.M., Adams J., Rodda C., et al.// Clin. Endocrinol. 1990. Vol. 33. P. 501-510.

21. Hotamisligil G.S., Spiegelman B.M.// Diabetes. 1994. Vol. 43 P. 1271-1278.

22. van Hooff M.H., van der Meer M., Lambalk C.B., et al.// Hum. Reprod. 1999. Vol. 14 P. 1684-1689.

23. Kiddy D.S., Hamilton-Fairley D., Seppala M., et al.// Clin. Endocrinol. 1989. Vol. 31. P. 757-763.

24. Koivunen R., Laatikainen T., Tomas C., et al.// Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1999. Vol. 78. P. 137-141.

25. Legro R.S., Spielman R., Urbanek M., et al.// Recent. Prog. Horm. Res. 1998. Vol. 53. P. 217-256.

26. Lewis V. // Obstet. and Gynecol. Clin. 2001.Vol. 28. № 1. Р. 1-20.

27. Marshall J. C., Eagleson C.A.// Endocrin. Metab. Clin. 1999. Vol. 28. № 2. P. 295-324.

28. Mason H.D., Willis D.S., Beard R.W., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. Vol. 79. P. 1355.

29. Miller W., Auchus R., Geller D.// Steroids. 1997. Vol. 62. P. 133.

30. Moran C., Azziz R.// Obstet. Gynecol. Clin. 2001. Vol. 28. № 1. P.63-75.

31. Polson D.W., Adams J., Wadsworth J., et al.// Lancet 1988. Vol. 1. P. 870-872.

32. Rosenfield R.L.// Endocrinol. Metab. Clin. 1999. Vol. 28. № 2. P. 265-293.

33. Ryane: Kistner's Gynecology and Women's Health. 7 Edition. 1999. Chap. 15. P. 379

34. van Santbrink E.J., Hop W.C., Fauser B.C.// Fertil. Steril. 1997. Vol. 67. P. 452-458.

35. Smyth C., Miro F., Whitelaw P., et al.// Endocrinology. 1993. Vol. 133. P. 1532.

36. Talbot J.A., Bicknell E.J., Rajkhowa M., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. P. 1979-1983.

37. Taylor A.E. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. Vol. 27. P. 877-902.

38. Taylor A.E., McCourt B., Martin K.A., et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. Vol. 82. P. 2248-2256.

39. Wheeler M.J., Shaikh M., Jennings R.D.// Ann. Clin. Biochem. 1986. Vol. 23. P. 303-309.

40. Wheeler M.J., Lowy C.// Lancet 1987. Vol. 2. P. 514-515.

41. Wild R.A., Umstot E.S., Andersen R.N., et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. Vol. 146 P. 602-606.

42. Zacur H. A.// Obstet. Gynecol. Clin. 2001. Vol. 28. № 1. P. 21-33.

43. Zhang B., Berger J., Hu E., et al.// Mol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. P. 1457-1466.

  


Рейтинг@Mail.ru