на нашем сайте:


 


РОССИЙСКАЯ НАУЧНАЯ АССОЦИАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ им. Г. Ф. ЛАНГА - А. Л. МЯСНИКОВА

ВЫБОР БЕТА-БЛОКАТОРОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ: ПРИНЦИП РАЗУМНОЙ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ

Член-корреспондент РАМН, профессор В. И. МАКОЛКИН

Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

МАТЕРИАЛЫ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ»

5 декабря 2002 года Москва

Артериальная гипертензия (АГ) и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) - часто встречающиеся заболевания, причем их распространенность постоянно увеличивается. Более того, сочетание ИНСД и АГ наблюдается в клинической практике достоверно чаще, чем это можно было бы предположить, исходя из распространенности каждого из них. Так, АГ выявляется в 2 раза чаще у больных ИНСД, нежели у лиц, не имеющих нарушений углеводного обмена. С другой стороны, у больных АГ выше риск развития ИНСД. Кроме того, подобное сочетание достоверно коррелирует с избыточной массой тела и дислипидемией. Комбинация этих нарушений получила название «метаболического синдрома», причем хорошо известно, что не только риск сердечно-сосудистых заболеваний у таких лиц повышен, высока также смертность. Все эти нарушения метаболизма создают дополнительные трудности при лечении АГ. Дело в том, что у таких больных с высокой частотой развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС) во всех ее проявлениях, что требует либо назначения дополнительных антиангинальных препаратов, либо препаратов, обладающих двойным действием (анти-гипертензивным и антиангинальным). Несомненно, подобными свойствами обладают $-адреноблокаторы. Однако эти препараты (в особенности первая их генерация - неселективные $-адреноблокаторы) имели свойства, неблагоприятно влияющие на метаболические нарушения и течение самого СД.

Это выражалось в маскировании и удлинении гипогликемии, усугублении инсулинорезистентности, повышении массы тела, повышении уровня триглицеридов (ТГ) и снижении липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Неселективные $-адреноблокаторы (в частности, пропранолол) способны также усугублять гипергликемию, что объясняется ингибированием высвобождения инсулина, регулируемого через $2-рецепторы, и уменьшением влияния инсулина на периферические ткани. Появление кардиоселективных $-адреноблокаторов [атенолол, метопролол (Корвитол), бисопролол и др.] существенно изменило ситуацию. Так, в исследовании UKPDS 39, где сравнивалось влияние каптоприла (25-50 мг) и атенолола (50-100мг) на частоту макро- и микрососудистых изменений у больных АГ в сочетании с ИНСД, было выявлено отсутствие различия в их влиянии на конечные точки (общую смертность, частоту инфаркта миокарда и мозгового инсульта). При этом было отмечено, что «жесткий» контроль АД (АД < 150/85 мм рт. ст.) значительнее снижал частоту макрососудистых изменений, нежели менее строгий контроль (АД < 180/105 мм рт. ст.).

В исследовании LIFE сравнивалась эффективность лозартана и атенолола у 1195 больных СД 2-го типа. Результаты антигипертензивного лечения были сходными, однако при лечении лозартаном суммарный риск сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда был на 24 % ниже, чем при лечении атенололом. В исследовании STOP Hypertension-2 у 719 больных СД не выявлено различий сердечно-сосудистой смертности при лечении стандартными средствами (диуретиками или $-адреноблокаторами), антагонистами кальция или ингибиторами АПФ. Таким образом, вопрос о возможности использования р-адреноблокаторов у больных СД не был решен достаточно определенно.

Попытка лечения артериальной гипертонии и ИБС на фоне метаболического синдрома и сахарного диабета бета-блокаторами с внутренней симпато-миметической активностью (целипролол, бусиндолол, пиндолол и пр.) приводила к небольшому улучшению показателей метаболического профиля у больных с гиперлипидемией и нарушением углеводного обмена или не влияла на показатели липидного и углеводного обмена. Каких-либо преимуществ по сравнению с высококардиоселективными бета-блокаторами обнаружено не было. В этом смысле не следует смешивать цели применения бета-блокаторов и корректоров метаболизма: бета-блокаторы не назначаются с целью коррекции нарушений липидного и углеводного обмена - в этих случаях показаны сахароснижающие препараты или статины. Бета-блокаторы показаны для достижения кардиопротективного действия в условиях ишемии и артериальной гипертонии.

Тем не менее ни в одном из проведенных исследований с бета-блокаторами, обладающими внутренней симпатомиметической активностью (ВСА), не было выявлено положительного влияния этих препаратов на снижение смертности, частоты инсульта, инфаркта миокарда, частоты госпитализаций при таком же или худшем антиангинальном, антигипер-тензивном и пульсурежающем эффекте, как у бета-блокаторов 1-го и 2-го поколения. Поэтому как препараты «тупикового» направления, не прошедшие проверку, бета-блокаторы с ВСА не рекомендованы к широкому применению в связи с низким пульсурежающим и кардиопротективным эффектом, а также реальным риском проаритмическо-го и проишемического действия. Более того, в настоящее время обсуждается вопрос об изъятии бета-блокаторов с внутренней симпатомиметической активностью из клинической практики.

Ситуация значительно изменилась с появлением высококардиоселективных бета-блокаторов 2-го поколения и истинных $-адреноблокаторов 3-го поколения (обладающих вазодилатирующими свойствами), что позволило снять всякие возражения в отношении применения $-адреноблокаторов при АГ в сочетании с ИНСД.

Небиволол (Небилет®) остается единственным высокоселективным бета-блокатором (индекс блокирования 6ета1/бета2-рецепторов на принятых стандартных тест-системах составляет 293, что в 10-20 раз превышает аналогичные показатели для других кардиоселективных адре-ноблокаторов), модулирующим синтез оксида азота (NO) в эндотелии сосудов, что приводит к эндотелийзависимой вазодилятации и оказывает выраженный ангиопротективный эффект.

Небиволол имеет ряд особенностей антигипертензивного действия:

- высокая частота ответа при монотерапии (70-80 %);

- физиологическое плавное снижение САД, ДАД и ЧСС;

- индекс «пиковый/остаточный эффект» составляет 90%;

- отсутствует «синдром отмены» и ортостатическая гипотензия;

- улучшается мозговой кровоток;

- при длительном применении не развивается толерантность;

- не требуется титрование дозы;

- эффективность не зависит от пола и возраста.

Небиволол обладает антиангинальным действием благодаря тому, что препятствует ишемическому повреждению кардиомиоцитов, индуцируя NO-зависимую дилятацию коронарных сосудов. В условиях ишемического повреждения препарат оказывает также антифибрилляторное действие. Наконец, небиволол обладает благоприятным гемодинамическим эффектом:

- повышается сердечный выброс;

- снижается периферическое сопротивление сосудов;

- снижается конечно-диастолическое давление и напряжение стенки левого желудочка;

- улучшаются показатели диастолического наполнения (скорость и объем).

Небиволол прошел всесторонние клинические испытания у больных артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью (ENECA завершено, SENIORS продолжается).

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Под нашим наблюдением находилось 55 больных АГ в сочетании с ИНСД и ИБС (стенокардия напряжения I1-III функционального класса). Методом рандомизации больные были разделены на две подгруппы. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Исходные данные

1-я подгруппа

2-я подгруппа

Мужчины

16

18

Женщины

11

10

Средний возраст

55,3±2,4

51,4±3,4

Систолическое АД

165,8±5,26

163,4±5,27

Диастолическое АД

100,2±2,98

102,5±2,96

Стенокардия II ФК

9

12

Стенокардия III ФК

18

16

Инфаркт миокарда в анамнезе с наличием зубца Q

7

4

Давность заболевания СД 2-го типа

4,5±1,3

5,2±1,6

Базальный уровень глюкозы, ммоль/л

7,82±0,42

8,11 ±0,38

ИМТ, кг/м2

27,18±1,8

26,12±2,1

Микроальбуминурия, мг/сут

22,4±2,3

26,8±3,1

В течение 14 недель больным 1-й подгруппы назначался метопролол (в суточной дозе 50-100 мг в 2 приема), больным 2-й подгруппы - небиволол (Небилет®, производитель «Берлин Хеми/ Группа Менарини») в дозе 5,0-7,5 мг/сут однократно. Начальная доза метопролола составила 50 мг, небиволола - 5 мг. Лечение проводили в режиме монотерапии. Эффективность лечения оценивалась на 28-е, 56-е сутки и через 14 недель лечения. В эти сроки проводилось (кроме обычного клинического исследования) СМАД, ВЭМ, ЭХО-КГ, биохимическое исследование (включающее липидный спектр, уровень глюкозы натощак и после сахарной нагрузки, гликолизированный гемоглобин). Больные заполняли также анкету опросника качества жизни SF-36.

Таблица 2

Показатель

Метопролол

Небиволол

Исходно

Через 14 недель

Исходно

Через 14 недель

САД,

% снижения

165,8+5,26

143,3±6,24 -13,6% .

163,4±5,27

136,6±6,54 - 16,4 %

ДАД, % снижения

100,2±2,98

89,6±3,42 - 10,6 %

102,5±2,96

87,8±ЗД4 -14,4 %

ЧСС,

% снижения

81,4 + 3,42

68,7±4,12 -15,7%

82,2±3,41

72,0±4,18 - 12,4 %

Таблица 3

Показатель, ммолъ/л

Метопролол

Небиволол

Исходно

Через 14 недель

Исходно

Через 14 недель

Общий холестерин

5,58 ±0,21

5,61 ±0,23

5,62±0,18

5,56±0,21

ХС ЛПНП

3,18±0,14

3,32+0,12

3,20±0,13

3,16±0,12

ХС ЛПВП

1,21 ±0,07

1,18±0,09

1,19+0,08

1,21 ±0,08

ТГ

2,32±0,18

2,81±0,21

2,28 ±0,20

1,82±0,21*

*р < 0,05.

Таблица 4

Показатель, ммолъ/л

Метопролол

Небиволол

Исходно

Через 14 недель

Исходно

Через 14 недель

Глюкоза в плазме натощак

7,82 ±0,42

8,02 ±0,48

8,11 ±0,38

8,02 ±0,42

Глюкоза (капиллярная кровь)

6,33 ±0,33

6,58 ±0,26

6,56+0,31

6,38 ±0,26

Постпрандиальный уровень глюкозы

10,24±1,22

10,86±1,26

10,44±1,14

10,36±1,26

Hb Aic

6,66 ±0,62

6,82+0,68

6,84 ±0,60

6,58±0,61

В табл. 2 представлена динамика АД на фоне терапии (3-адреноблокаторами спустя 14 недель.

По данным СМАД, небиволол более выражение, нежели метопролол, уменьшает средние величины САД и ДАД в период бодрствования (-18,5% и -14,3% против -11,2% и -10,0%), в период сна (-16,0 % и -12,7% против -10,8 % и -9,2%). Оба препарата в равной мере уменьшают вариабельность АД, в большей степени влияя на вариабельность САД в течение дня (-14,6 % - небиволол и -11,5 % - метопролол). Метопролол практически не влиял на степень ночного снижения ДАД, тогда как небиволол приводил к улучшению значений суточного индекса ДАД (исходно 9,7 %, на фоне лечения - 10,5 %).

Метопролол оказывал более выраженный отрицательный хронотропный эффект, в равной степени урежая ЧСС в период бодрствования (-15 %) и в период сна (-14,2%). Небиволол в меньшей степени влияет на ЧСС, не вызывая избыточной брадикардии, урежая ЧСС в период активности на 9,5 %, в состоянии покоя - на 11,5 %.

На фоне терапии метопрололом сердечный индекс снизился на 12 %, а ОППС увеличилось на 8,7 % (недостоверно), тогда как у больных, получавших небиволол, ОПСС достоверно снизилось на 11,2%, а сердечный индекс недостоверно увеличился на 5,6 %.

Через 14 недель небиволол более выражение уменьшил количество приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Так, если у больных, принимавших метопролол, среднее количество приступов стенокардии в неделю уменьшилось с 14,2±1,44 до 9,9±0,62 (на 30 %) и потребность в приеме таблеток нитроглицерина снизилась с 12,8±1,12 до 8,3 ±0,86, то у больных, принимавших небиволол, среднее количество приступов стенокардии за неделю снизилось с 13,9±1,52 до 8,3+0,76 (на 40 %), а потребность в таблетках нитроглицерина снизилась с 12,0±1,22 до 6,9±0,88. По количеству респондеров небиволол достоверно превосходил метопролол (78,4 % против 66,5 %).

Селективные $-адреноблокаторы не вызывают существенных изменений липидного спектра и даже оказывают (небиволол) антиатерогенное действие, снижая концентрацию триглицеридов крови. В табл. 3 представлены данные влияния метопролола и небиволола на показатели липидного обмена у исследованных больных.

Метопролол и небиволол не приводили к ухудшению компенсации углеводного обмена, но все же следует отметить, что на фоне приема метопролола наметилась тенденция к увеличению уровня глюкозы в плазме натощак (на 2,8 %), уровня глюкозы натощак в капиллярной крови (на 3,9 %), постпрандиального уровня глюкозы (на 6 %), гликозилированного гемоглобина (на 2,7 %, что, впрочем, статистически недостоверно). В табл. 4 представлены данные влияния метопролола и небиволола на показатели углеводного обмена.

Переносимость обоих препаратов была хорошей, ни один больной не выбыл из исследования вследствие побочных явлений. Таким образом, можно утверждать, что Небилет® является более эффективным и безопасным антигипертензивным средством у больных АГ и ИБС и бета-блокатором выбора у больных с артериальной гипертонией и ИБС в сочетании с сахарным диабетом.

 


Рейтинг@Mail.ru