на нашем сайте:


 


Бетаин: известная терапия для новой проблемы

Brent A. Neuschwander-Tetri, M.D.a

сокращенный вариант статьи

Достоинствами бетаина в терапевтической практике являются его липотропная активность, нетоксичность и низкая стоимость.

С. Н. Best et al., 1969(1)

Лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) является злободневной проблемой современности, важность которой только нарастает со временем. Снижение веса - основная рекомендация для тучных людей, хотя нет убедительных данных о том, что это приводит к улучшению гистологической картины печени. Урсодиол может улучшить показатели печеночных ферментов у небольшой группы пациентов, но не приводит к уменьшению некротически-воспалительных проявлений (2). Несмотря на обсуждение роли антиоксидантного стресса в патогенезе НАСГ, результаты применения антиоксидантов неоднозначны, наибольший эффект применение витамина Е приносит детям (3). Abdelmalek et al (4) сообщают о благотворном влиянии бетаина как в отношении биохимических так и гистологических проявлений НАСГ. Эти ободряющие данные не только открывают двери для новых терапевтических подходов, но также помогают проникнуть в саму суть патогенеза этого распространенного заболевания.

Бетаин впервые был выделен из экстракта сахарной свеклы (Beta vulgaris) и синтезирован химически Гриссом в Германии более чем столетие назад. Формально бетаин относится к триметил-аминокислотам. Однако термином бетаин называют производное глицина-триметилглицин. Если бетаин не принимают специально, он может синтезироваться через окисление холина или усваиваться из пищи. Растения богаты бетаинами, включая триметилглицин. Вначале рассматриваемый просто как продукт эндогенного окисления холина, бетаин проявил себя как агент, обладающий собственной биологической активностью. Ценность бетаина в предотвращении экспериментального цирроза впервые была описана Вебстером в 1942 году (5) и подтверждена Вестом в 1969 (1). Эти ранние исследователи установили, что у животных бетаин может заменять холин и функционировать как эффективный метальный донор при пищевой недостаточности метионина. После экспериментов показавших, что бетаин способен предупреждать накопление липидов в печени, он был признан эффективным липотропным агентом.

Роль бетаина как донора метальных групп ярче всего проявляется при рассмотрении метаболизма холина и метионина.

Одной из важных функций холина является комбинирование с диацилглицеролом в формировании фосфатидилхолина (лецитина), компонента клеточных мембран и обязательного компонента функционального липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП). Потому, что синтез ЛПОНП является единственным механизмом с помощью которого жир выводится из гепатоцитов, недостаток фосфатидилхолина может остановить продукцию функциональных ЛПОНП. В этом случае избыточные триглицериды накапливаются и формируют «жирную печень» (6). Бетаин может быть альтернативным путем для обычных реакций метилирования. На рисунке 1 показана последовательная передача карбоновой группы, получаемой из некоторых аминокислот через фолатный цикл в цикл гомоцистеин-метионин и далее к фосфатидилхолину. Формирование фосфатидилхолина из фосфатидилэтаноламина в завершении, может быть одной из важнейших реакций метилирования, происходящих по этому пути. Бетаин может функционировать как альтернативный донор метальных групп в превращении метионина из гомоцистеина. Благодаря этому, бетаин может замещать дефекты в реакциях метилирования, вызванные нарушением функционирования фолатного цикла и недостатком витамина В12. (7). Бетаин является единственным известным источником метальных групп для этого ключевого пути метаболизма. В случае нарушений фолатного цикла (состояние недостаточности, подавление метотрексатом) участие бетаина в преобразовании гомоцистеина в метионин становится решающим. Бетаин может также заменять S-аденозилметионин как донор метальных групп для прямого метилирования фосфатидидил-этаноламина. Этот путь является альтернативным в образовании фосфатидилхолина. Считается, что благодаря вовлечению в эти две реакции, бетаин оказывает влияние на промежуточный метаболизм.

Рисунок 1. Реакции метилирования требуются для образования фосфатидилхолина (PC, лецитина). Слева направо, однокарбоновая группировка вступает в фолатный цикл, поступая от специфических аминокислот. Далее она передается в цикл гомоцистеин-метионин в виде метильной группы через витамин В12-зависимый фермент. Дальнейшая передача однокарбоновых фрагментов показана белыми стрелками. Основной судьбой полученных метальных групп является образование фосфатидилхолина (PC) из фосфатидилэтаноламина (РЕ). Функционирование этих путей метаболизма может нарушать дефицит фолиевой кислоты, витамина В12, метионина и холина. Начало пути можно преодолеть с помощью дополнительного S-аденозилметионина (SAMe), холина (choline) или конечного продукта, фосфатидилхолина. В присутствии достаточного холина, фосфатидилхолин может образовываться напрямую из диацилглицерола (DAG, пунктирная линия). Поступление бетаина отменяет необходимость в фолатном цикле за счет прямого метилирования гомоцистенина в метионин (Met). Бетаин может также участвовать в цикле гомоцистеин-метионин, полностью замещая S-аденозилметионин в метилировании фосфатидилэтаноламина для образования фосфатидилхолина. THF = тетрагидрофолат.

Компоненты фолатного цикла и цикла гомоцистеин-метионин чувствительны к дефицитным состояниям, в большинстве случаев приводящим к жировой дистрофии печени. Нормальное функционирование циклов трансметилирования и присутствие агентов, позволяющих заместить «дефектные участки» этих путей, необходимы для предотвращения накопления триглицеридов в печени.

В этой связи сообщение Abdelmalek et al. (4), что бетаин может быть эффективным лечением НАСГ ободряет по нескольким причинам. Во-первых, эффективность в лечении пациентов с НАСГ была подтверждена не только на основе биохимических параметров, но и с помощью гистологического исследования печени. Данное исследование показывает значительную динамику в улучшении картины стеатоза и некротически-воспалительных проявлений и особое улучшение в проявлении фиброза после 12 месяцев лечения.

Ссылки:

1. Best CH, Ridout JH, Lucas CC. Alleviation of dietary cirrhosis with betaine and other lipotropic agents. Can J Physiol Pharmacol 1969;47:73-9.

2. Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: A pilot study. Hepatology 1996;23:1464-7.

3. Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: A pilot study. J Pediatr 2000; 136:734-8.

4. Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: Results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001;96:2711-7.

5. Webster GT. Cirrhosis of the liver among rats receiving diets poor in protein and rich in fat. J Clin Invest 1942;21:385-92.

6. Yao Z, Vance DE. The active synthesis of phosphatidylcholine is required for very low density lipoprotein secretion from rat hepatocytes. J Biol Chem 1988;263:2998-3004.

7. Barak AJ, Tuma DJ. Betaine, metabolic by-product or vital methylating agent? Life Sci 1983;32:771-4.

Ó The American Journal of Gastorenterology. September 2001,Volume 96, Number 9, 2534-2536

 


Рейтинг@Mail.ru