на нашем сайте:


 


НАЦИОНАЛЬНЫЙ КОНСЕНСУС "ПРИМЕНЕНИЕ ГОРМОНА РОСТА У ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ" (ПРОЕКТ)

И.И. Дедов, В.А. Петеркова, О.Б. Безлепкина, Н.Н. Волеводз

Доклад

(III Всероссийская Научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нейроэндокринологии")

Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Использование гормона роста (ГР) в клинической практике очень быстро расширяется, обосновываются все новые и новые показания к его применении во всем мире сотни тысяч людей (дети, подростки, взрослые) получают лечен ГР. В большинстве случаев лечение длительное, многолетнее и дорогостояще Это послужило основанием для создания в большинстве развитых стран нацинальных консенсусов о показаниях, дозах, длительности лечения ГР («Guidelin for clinical practice for Growth Hormone use in adults and children» Американской ассоциации клинических эндокринологов, 2003 г.; Консенсус между эндокринологами-клиницистами и Министерством здравоохранения Японии, 2002 г.).

Этот проект Российского соглашения о показаниях, дозах и длительности лечения направлен на улучшение клинической практики. С накоплением опыта лечения, периодически положения этого соглашения будут, естественно, меняться.

ГР используется для лечения детей с гипофизарной карликовостью (дефицит ГР — ДГР) в течение 40 лет. Использовавшиеся ранее экстрактивные формы гипофизарного ГР человека в настоящее время запрещены, так как могут быть источником заражения смертельного медленно прогрессирующего неврологического заболевания Крейцфельда-Якоба.

С 1985 г. в клинической практике используются генноинженерные препараты ГР человека. В РФ на июнь 2003 г. зарегистрированы следующие препараты: Генотропин американской фирмы Пфайзер (ранее Фармация Апджон), Нордитропин и Нордитропин-Симплекс датской фирмы Ново-Нордиск, Хуматроп американской фирмы Эли Лилли. Все эти препараты имеют одинаковую ростстимулирующую активность, все имеют специальную шприц-ручку для введения препарата, но каждая ручка имеет свое преимущество. Так, в ручке для введения Генот-ропина не надо предварительно растворять препарат, в ручке для введения Хуматропа можно делать сброс назад при ошибке набора дозы. С 2003 г. введен жидкий препарат гормона роста «Нордитропин-симплекс» и специальная шприц-ручка «Норди Пен» с самым маленьким шагом.

В настоящее время в мире уже созданы пролонгированные препараты ГР, которые вводятся 1 раз в 2—4 недели, препараты, которые могут храниться в течение года при комнатной температуре, усовершенствуется шприц-ручка.

В этом соглашении использованы результаты нашего собственного опыта, опыта других отечественных врачей, а также анализ зарубежных исследований по использованию препаратов ГР у детей и взрослых с врожденным и приобретенным дефицитом ГР, а также при заболеваниях, сопровождающихся низкорослостью, не обусловленной дефицитом ГР.

Физиологические эффекты ГР: стимулирует линейный рост, увеличивает рост и силу мышц, стимулирует синтез белка, стимулирует формирование костной массы, повышает распад жира, особенно висцерального, вызывает инсулинорезистентность, участвует в водно-электролитном обмене, улучшает сердечную деятельность, обладает антиатерогенным действием (повышает ЛВП и снижает ЛНП), повышает физическую активность, улучшает мозговую деятельность.

ГР секретируется всю жизнь. Наиболее высокая секреция наблюдается в пубертатном возрасте и сохраняется высокой до 20-24 лет, когда происходит оптимальный набор костной и мышечной массы. В дальнейшем, с возрастом, секреция ГР снижается. Процесс старения связан со снижением секреции гормона роста. Так, люди с дефицитом гормона роста стареют раньше и имеют повышенный риск кардиоваскулярной смертности.

Распространенность дефицита гормона роста

Считается, что врожденный дефицит ГР встречается с частотой 1:10 000 новорожденных. Не установлено различий в частоте встречаемости от расовой принадлежности и места проживания. В ГУ ЭНЦ РАМН совместно с МЗ РФ создан национальный регистр детей с ДГР, который включает около 3000 детей и подростков. Для сравнения, в США около 50 000 взрослых имеют ДГР и 6000 новых случаев ДГР диагностируется ежегодно, около 30 000 детей получает лечение препаратами ГР (Endocrine Practice V. 9,No. 1, 2003).

Классификация ДГР

Дефицит гормона роста может быть врожденным и приобретенным.

Исследования в детской клинике ЭНЦ РАМН свидетельствуют, что у подавляющего большинства детей и взрослых с врожденным дефицитом ГР имеется врожденной недоразвитие гипофиза (различные варианты гипоплазии гипофиза). В настоящее время известно несколько генов, ответственных за закладку и формирование гипофиза и за выработку гипофизарных гормонов. В результате поломки этих генов возникают нарушения развития гипофиза, синтеза его гормонов. Возможно также нарушение синтеза рилизинг-гормона гормона роста. Изучение этих генетических дефектов и сопоставление с клинической картиной, проведений в детской клинике ЭНЦ РАМН, позволили сформулировать понятие «клинического полиморфизма и молекулярной гетерогенности врожденного дефицита гормона роста».

Наиболее известные поломки генов:

Ген гормона роста Вызывает изолированную форму ДГР, все другие гормоны гипофиза в норме, детородная функция не страдает.
Ген рецептора рилизинг-гормон гормона роста Клиническая картина сходна с картиной изолированного ДГР.
Pit-1 ген Дефицит ГР, пролактина, ТТГ
Рrор-1 ген Дефицит ГР, пролактина ТТГ, кортизола, половых гормонов.

Следует отметить, что при нарушении генов Pit-1 или Рrор-1 наиболее рано выпадает ГР, другие гормоны выпадают позже. Например, секреция кортизола может снижаться только на II и даже на III декаде жизни.

Диагностика ДГР у детей

Клинические проявления врожденного ДГР:

• Отставание роста более чем на 2SD (стандартных отклонения) и скорости роста более, чем на 1SD для хронологического возраста для детей старше 2 лет.

• Наличие в неонатальном периоде приступов гипогликемии, пролонгированной желтухи, микропениса.

• Аномалии краниофациальной срединной области (септо-оптическая -дисплазия, волчья пасть, заячья губа).

• Небольшие размеры лицевого черепа и увеличение размеров мозгового, нередко принимаемые за гидроцефальный синдром.

Клинические проявления приобретенного ДГР:

• Наличие операций в гипофизарно-гипоталамической области (кранио-фарингиома, гамартома, аденомы и т.д.).

Исследования в детской клинике ЭНЦ РАМН показали, что после удаления краниофарингиомы СТГ-дефицит имеет место в 100% случаев.

• Облучение головного мозга по поводу опухоли, лейкоза и др.

• Тяжелые заболевания ЦНС (энцефалиты, менингиты, абсцессы и др.)

Существует форма врожденного ДГР с поздним проявлением. Тогда это похоже на приобретенный ДГР, т.к. отставание в росте может начаться лишь в школьном возрасте.

Можно ли поставить диагноз только по клиническим симптомам? При длительно нелеченных врожденных формах клиника весьма типична, однако только клинически отличить ДГР от синдрома Ларона невозможно, поэтому обязательно ДГР должен быть подтвержден лабораторно.

Лабораторная диагностика

Обязательным является проведение ГР-провокационных тестов и измерение ИРФ-1.

Провокационные тесты проводятся с клофелином, аргинином, глюкагоном, инсулином и леводопой. У детей до 7 лет инсулиновый и глюкагоновый тесты следует избегать. Наиболее часто в РФ применяется тест с клофелином или леводопой. У детей старше 14 лет «золотым стандартом» является тест с инсулином.

Все пробы должны проводиться в стационаре и выполняться только врачом, прошедшим специализацию.

Сколько тестов проводить?

Классически считается, что необходимо проведение 2-х тестов и ДГР устанавливается если в обоих тестах фиксируется низкий выброс гормона роста.

Абсолютный дефицит гормона роста устанавливается если в обоих тестах ни один из показателей не превышает 7 г/мл, относительный ДГР при цифре от 7 до 10 г/мл.

Можно ли ограничиться только одним тестом?

Можно, но при наличии следующих условий:

• Значительный дефицит роста (более 3SD) при типичной клинике ДГР и отсутствии симптомов синдромальной низкорослости плюс:

• Низкий уровень ИРФ-1 в крови

• Наличие гипоплазии гипофиза на МРТ или КТ

• Наличие выпадения других гормонов гипофиза (вторичный гипотиреоз, низкий пролактин). Судить о наличии выпадения гонадотропной функции гипофиза можно только при костном возрасте не менее 13 лет

• Наличие гипофизарной карликовости у родителей или сибсов.

У детей моложе 5 лет с подозрением на ДГР при отсутствии выраженного дефицита веса по росту, отсутствие тяжелых заболеваний печени или желудочно-кишечного тракта установление диагноза возможно только по значительному снижению уровня ИРФ-1. По мере взросления ребенка (через 1—2 года) тест с клофелином требуется провести обязательно, предварительно отменив лечение гормоном роста не менее чем на 1 месяц.

При выявлении (во время проведения первого провокационного теста) выброса гормона роста 10 нг/мл и выше, второй тест не проводится и дефицит гормона роста исключается.

Тесты следует проводить только в классическом варианте (инсулиновый с 7 точками и клофелиновый с 6 точками). Все модифицированные тесты (2-3 точки) не являются достоверными.

Исследование ночной секреции используется в научных целях, но не является доказательством ДГР, т.к. достоверен тест только с исследованием секреции каждые 15 минут, что является очень дорогостоящим и требующим специальных помп-устройств исследованием.

В настоящее время нет единого мнения, как относится к интерпретации провокационных тестов у детей в возрасте, предшествующих пубертату на 1—2 года, Известно, что в это время и скорость роста снижена и секреция ГР снижена.

Исследование ЯМР или КТ гипоталамо-гипофизарной области

Весьма помогает в диагностике ДГР выявление септо-оптической дисплазии, или триады (разрыв ножки гипофиза, эктопия нейрогипофиза и гипопла зия аденогипофиза). Наличие значительно сниженной скорости роста и выяв ление низкого уровня ИРФ-1 являются основанием для постановки диагноза врожденного ДГР.

ЯМР или КТ головного мозга является обязательным исследованием при установленном диагнозе ДГР или при подозрении на ДГР.

Вместе с тем следует помнить, что у 20% больных ДГР размеры гипофиз нормальны и наоборот, у лиц и гипоплазией гипофиза или синдромом пустого турецкого седла секреция ГР не изменена. Таким образом, размеры гипофиза не могут служить единственным критерием диагноза ДГР.

Заместительная терапия ГР

Детям и подросткам с впервые установленным диагнозом доза ГР составляв 0,08—0,1—0,12 Ед/кг/день, что эквивалентно 0,25—0,3 мг/кг/неделю (1мг=ЗЕд При назначении учитывается шаг шприц-ручки и поэтому доза может нескольк колебаться. Препарат вводится подкожно ежедневно перед сном. Допустимо де лать 1 раз в неделю перерыв, при сохранении недельной дозы.

При появлении побочных действует (отечность, головная боль) доза должна быть уменьшена, но через 2—4 недели увеличена до оптимальной.

Имеется несколько вариантов продолжительности лечения:

1) до закрытия зон роста (когда скорость роста <2 см/год);

2) до достижения социально приемлемого роста (девочки — 155 см, мальчи ки — 165 см);

3) до достижения генетически прогнозируемого роста (по росту отца матери).

Наш опыт свидетельствует, что можно увеличить рост мальчиков до 180—18 см и девочек до 165—170 см. Однако, учитывая дорогую стоимость лечения за счет бюджетных средств, у девочек следует считать целесообразным применение препарата до достижения 150—155 см, а у мальчиков 165 см. |

После отмены лечения через 3—6 месяцев стоит провести повторный тест с \ инсулином. Тест не проводится в случаях: j

• доказанной генетической поломки;

• наследственной форме;

• удалена краниофарингиома;

• когда есть септо-оптическая дисплазия.

Если тест с инсулином выявляет ДГР лечение следует проводить уже в дозе 0,03 мг/кг/неделю, т.е. в дозе в 10 раз меньше, чем у детей. Лечение после закрытия зон роста направлено на поддержание нормального обмена липидов, костеобразования, мышечной массы.

Опыт проведения лечения у взрослых гипофизарных карликов, никогда не лечившихся гормоном роста, который накоплен в рамках многолетнего международного исследования в ЭНЦ РАМН, свидетельствует о положительном влиянии на остеопенический синдром, на снижение ожирения, на улучшение сердечной деятельности, нормализацию липидного обмена, повышение жизненного тонуса.

Лечение ГР синдрома Шерешевского-Тернера

Синдром Шерешевского-Тернера встречается с частотой 1:2000 девочек.

При отставании в росте у девочек всегда должен быть исследован кариотип.

При подтверждении диагноза и выявлении дефицита роста больше 2,5 SD назначается ГР. Исследования последних 15 лет свидетельствуют, что при рано начатом и адекватном лечении конечный рост девочек с синдромом Шерешевского-Тернера может быть нормальным. Адекватная доза больше, чем при ДГР и составляет 0,05 мг/кг/день (0,15 Ед/кг/день). Если лечение начинается до 9 лет, то можно добавить анаболический стероид оксандрин, у девочек старше 9 лет анаболики лучше не применять. Применение только оксандрина без ГР при синдроме Шерешевского-Тернера не показано.

Проведение пробы на секрецию ГР перед его назначением при синдроме Шерешевского-Тернера не требуется.

Хроническая почечная недостаточность (ХПШ)

Самой частой причиной ХПН у детей являются врожденные аномалии развития почек. Очень часто у детей с ХПН имеет место значительная задержка роста. Совместно с Центром гемодиализа (г. Москва) мы имеем собственный опыт и накоплен большой зарубежный опыт о положительном эффекте гормона роста при ХПН.

Доза для лечения детей с ХПН - 0,35мг/кг/сут. Применение ГР показано до трансплантации почек. Возможность лечения после трансплантации находится в стадии изучения.

синдром Прадера-Вилли

Синдром Прадера-Вилли — врожденная патология, связанная с потерей отцовского участка PWS-AS на 15 хромосоме (потеря этого же материнского участка вызывает синдром Ангельмана)

Синдром Прадера-Вилли может быть диагностирован у новорожденных при наличии выраженной мышечной гипотонии. В более старшем возрасте развивается и нарастает гипоталамическое ожирение с гиперфагией, различная степень умственной отсталости, задержка роста, гипогонадизм. При синдроме Прадера-Вилли в большинстве случаев имеет место снижение секреции гормона роста в сочетании со снижением ИРФ-1, тогда как при других формах ожирения секреция ГР также снижена, по уровню ИПРФ-1 — нормальная или повышена.

Доза ГР при лечении синдрома Прадера-Вилли — 0,24 мг/кг/нед.

Лечение ГР при синдроме Прадера-Вилли улучшает ростовой прогноз, снижает степень ожирения, улучшает физическую активность, повышает эмоциональное развитие.

Дети, рожденные с малой массой при нормальном сроке гестаиии

К этой категории относятся дети, рожденные в срок (больше 37 недель), но имеющих массу менее 2500 г или длину тела менее 3-й персентили для гестационного возраста. Причина — нарушение внутриутробного питания плода.

Большинство (более 70%) детей с малым весом при рождении догоняют свои сверстников к 2-м годам жизни. Если этого не происходит, то велика вероятность, что их конечный рост будет ниже нормы.

Доза ГР у таких детей составят 0.48 мг/кг/неделю. Обычно после 2-х лет лечения они догоняют своих сверстников. Тогда можно лечение прекратить на 6 мес. Если скорость роста будет снижаться, то лечение следует продолжить.

Конституциональная задержка роста и пубеотата

Наиболее частая причина отставания по обращаемости у мальчиков Ш-1 лет. У части из них (30%) при проведении ГР-провокационных тестов секреция ГР снижена, но после пубертата (естественного или индуцированного андрог нами) секреция ГР восстанавливается, поэтому этот дефицит ГР рассматривается как транзиторный и поэтому можно рекомендовать назначение ГР на 6-24 мес. в дозе 0,3 мг/кг/нед.

Семейная конституциональная низкорослость

При этой форме в возрасте 7—13 лет, при росте ниже 10-й перцентили и прогностическом росте ниже 10-й перцентили может быть эффективно назначен ГР в дозе 0,3 мг/кг/нед.

Несовершенный остеогенез и другие врожденные остеопатии

Учитывая участие ГР в костеобразовании, апробируется лечение детей, имеющих тяжелые врожденные заболевания костей (несовершенный остеогенез, гипофосфатемический рахит, остеопатия Мак-Кьюна и др.) Однако в настоящее время не получено убедительных данных о положительном эффекте ГР при этих заболеваниях.

© III Всероссийская научно-практическая конференция "Актуальные проблемы нейроэндокринологии" Москва, 6-7 октября 2003 г.

 

 


Рейтинг@Mail.ru