на нашем сайте:


 


НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА - ГЛАВНЫЙ ЭНДОКРИННЫЙ ДЕФЕКТ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Смирнова О.М., Москва ГУ Эндокринологический научный центр РАМЕ
(директор - академик РАН и РАМН И. И. Дедов)

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, сахарный диабет 2 типа — наиболее распространенная форма заболевания, являющаяся результатом дефекта в секреции инсулина, почти всегда в сочетании с инсулинорезистентностью. Секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсулинорезистентность.
Резистентность к инсулину может уменьшаться в результате снижения веса и фармакотерапии гипергликемии, однако она редко восстанавливается до нормальной. Дисфункция β-клеток проявляется:
• Нарушением синтеза или превращения инсулина
• Нарушением секреции инсулина
"Несмотря на то, что инсулин продуцируется теми же механизмами синтеза пептидов, как в других клетках, β-клетки являются уникальными, поскольку этот синтез стимулируется повышением уровня глюкозы в крови. β-клетка владеет комплексом механизмов, посредством которых метаболизм глюкозы контролирует электрическую активность мембран, захват кальция и выделение инсулина."

D.L.Cook, G.J. Taborsky, 1998.

Инсулин — низкомолекулярный белок (м.в. ~ 5800 kd), состоящий из двух пептидных цепей (А и В цепи), соединенных двумя дисульфидными мостиками. Инсулин секретируется и производится β-клетками островков Лангерганса и действует путем связывания с молекулой рецептора, расположенной на плазменной мембране в органах-мишенях. Структура инсулина человека представлена на рис. 1.

Рис. 1. Структура инсулина человека

Биосинтез инсулина в β-клетках происходит из высокомолекулярных предшественников. Препроинсулин имеет в своем составе ПО аминокислотных последовательностей, после отщепления так называемого сигнального пептида, состоящего из 24 аминокислот, превращается в проинсулин. Проинсулин, состоящий, в свою очередь, из 86 аминокислотных остатков, вновь преобразуется путем отщепления С-пептида, содержащего 31 аминокислоту. После этого образуется активный инсулин, имеющий в своем составе 51 аминокислотный остаток.
Вторым белковым продуктом, который производится β-клеткой, является амилин (островковый амилоидный полипептид, состоящий из 37 аминокислот). Схематичная модель биосинтеза инсулина представлена на рис. 2.

Рис. 2. Модель биосинтеза инсулина

Синтез препроинсулина происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР). На превращение препроинсулина в проинсулин требуется всего 10-15 минут. Затем в аппарате Гольджи под действием превращающих энзимов и с обязательной затратой энергии происходит отщепление С-пептида, на что уходит 20-40 минут. Превращение проинсулина в инсулин происходит в малых (ранних) секреторных гранулах. Это ведет к созреванию гранулы. Отщепление С-пептида от проинсулина происходит с помощью кальций-зависимых эндопротеаз РС2 (отщепляет С-пептид от А-цепи) и РСЗ (отщепляет С-пептид от В-цепи). Затем формируются кристаллы инсулина, на что уходит 2-4 часа. И, наконец, образуются секреторные гранулы, содержащие "зрелый" инсулин, С-пептид, проинсулин (1-2%), Са, Zn и амилин. Этот процесс занимает по времени приблизительно 1-2 дня. Скорость метаболизма проинсулина значительно ниже, чем инсулина. Кроме того, проинсулин имеет низкую афинность к инсулиновому рецептору (5%). Важно заметить, возвращаясь в приведенной выше схеме секреции инсулина, что кроме основного физиологического пути секреции инсулина, когда в кровоток попадает зрелый активный инсулин, существует и второй путь, когда, минуя секреторные гранулы, в кровоток попадает малоактивный проинсулин. Эта нерегулируемая секреция проинсулина в норме не превышает 3-5 %, но значительно увеличивается при патологических состояниях. Так, при сахарном диабете 2 типа в крови натощак определяется до 50% проинсулина. Подобные же явления могут наблюдаться при ожирении.
Значение проинсулина в организме до конца не изучено. В ряде клинических исследований была предпринята попытка использовать его в качестве потенциально длительно действующей формы инсулина. Однако эти исследования были прекращены, поскольку в группе лиц, получавших проинсулин, было выявлено незначительное повышение уровня сердечной смертности. Полагают, тем не менее, что небольшое содержание проинсулина и С-пептида в сочетании с инсулином является более физиологичным, чем один инсулин.
Роль С-пептида в организме также остается недостаточно ясной. Предполагают, что малые дозы биосинтетического С-пептида при его инфузии могут улучшить микроциркуляцию в мышцах, функцию почек, но механизм этого пока не известен. Эти экспериментальные данные до настоящего времени не нашли подтверждения в клинической практике.
Такой же неясной остается роль Zn. Установлено, что почти весь Zn в островках Лангерганса находится в гранулах β-клетки и освобождается в период секреции инсулина. Са-зависимый экзоцитоз является главным источником глюкозозависимого выделения инсулина и С-пептида. При длительном действии ингибиторов секреции инсулина (диазоксид) наблюдается внутриклеточная деградация гранул (аутофагия).
Нарушение синтеза проинсулина (инсулинопатии) является одной из причин развития сахарного диабета. Это может проявляться в виде:
• синтеза аномального инсулина (изменение аминокислотной последовательности);
• нарушения превращения проинсулина в инсулин.
Ген инсулина был выделен и изучен одним из первых. Установлено, что он расположен на коротком плече 11 хромосомы. Частота мутаций гена инсулина в популяции больных сахарным диабетом не превышает 0,1%.
Продукция инсулина под действием глюкозы регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой РНК и повышением трансляции инсулиновой мРНК.
Дефекты инсулиновой молекулы клинически проявляются мягким течением сахарного диабета в сочетании с гиперинсулинемией. Это семейные формы заболевания. Установлены следующие дефекты в молекуле инсулина:
• В24 (Phe -> Ser)
• В25 (Phe -> Lew)
• A3 (Val -> Lew)
Эти аналоги имеют очень низкую способность связывания с рецептором, составляющую приблизительно 5% от нормы.
Нарушение превращения проинсулина в инсулин клинически характеризуется наличием нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) или мягким течением сахарного диабета 2 типа. Заболевание также имеет семейный характер.
Островковый амилоидный полипептид — амилин (IAPP) впервые описан в 1901 г. Opie. Ген амилина расположен на коротком плече 12 хромосомы. Амилин синтезируется вместе с проинсулином в аппарате Гольджи. Хранится в гранулах, а затем секретируется в виде фибрилл вместе с инсулином. Его содержание составляет приблизительно 1-2% от инсулина. Функции амилина изучаются, и установлено, что амилин:
• Подавляет постпрандиальную секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью
• Регулирует освобождение желудка, секрецию кишечных гормонов
• Ограничивает уровень прандиальной гликемии Рецепторы амилина расположены в мозге (рис. 3).

Рис. 3. Инсулин и амилин - ключевые гормоны-партнеры

При сахарном диабете обнаружен дефицит амилина. При СД 1 типа концентрация амилина не повышается в ответ на пищевой стимул. Отмечается и его низкий базальный уровень. При СД 2 типа также установлено отсутствие повышения концентрации амилина в ответ на пищевой стимул. Дефицит амилина нарушает баланс между притоком и утилизацией глюкозы, необходимый для поддержания контроля гликемии.
Стимуляция секреции инсулина в норме осуществляется главным образом с помощью глюкозы. Установлено, что глюкоза вызывает деполяризацию мембраны, что приводит к движению экстрацеллюлярного кальция через вольражзависимые кальциевые каналы внутрь β-клетки. Глюкоза вызывает выработку инозитолт-рифосфата (IP3), который мобилизует Са++ из интрацеллюлярных запасов в ЭПР. Кроме того, глюкоза блокирует нагнетание Са++ из цитоплазмы, повышает (через неизвестные механизмы) чувствительность секреторного механизма к уровню Са цитоплазмы. В 1968 г. установлена роль АТФ-чувствительных калиевых каналов в регуляции секреции инсулина. На рис. 4 представлена схема секреции инсулина β-клеткой с участием калиевых каналов.

Рис. 4. Схема секреции инсулина

Установлено, что в состоянии покоя заряд мембраны β-клетки равен приблизительно -80 mV. Установлены участки рецептора, связывающиеся со свободным АТФ (или АДФ), и участки связывания Mg-АДФ. От соотношения концентрации этих метаболитов зависит состояние К-каналов. Деполяризация мембраны приводит к снижению заряда до 50mV и закрытию калиевых каналов. Это вызывает открытие вольтажзависимых Са-каналов и приводит к повышению концентрации внутриклеточного Са.
Существенное влияние на секрецию инсулина оказывает иннервация, которая может как стимулировать, так и угнетать ее.
Парасимпатическая иннервация:
Мускариновые рецепторы—Ацетилхолин — парасимпатические нервы — потенцируют выделение инсулина, индуцированное глюкозой.
Симпатическая иннервация:
Активация β-адренорецепторов (норэпинефрин и эпинефрин) через симпатические нервы ингибирует секрецию инсулина. Активация В-адренорецепторов через те же нейрогормоны вызывает стимуляцию секреции инсулина. В регуляции секреции инсулина могут принимать участие нейропептиды. Так, установлено, что Галанин ингибирует вазоактивный интерстинальный полипептид (VIР) и стимулирует секрецию инсулина. В регуляции секреции инсулина могут участвовать и другие, менее известные механизмы. Усиление секреции инсулина может осуществляться через фосфоинозитидную систему мессенжера (глюкоза — диацилглицерол (DAG) и инозитол трифосфат (IP3) — активация протеинкиназы С (РК С) - усиление секреции инсулина), а также через систему мессенжера циклической АМФ (АТФ — цАТФ — протеинкиназа А (РК А) - экзоцитоз). Сводная таблица действия различных метаболитов на секрецию инсулина представлена на рис. 5.

Рис. 5. Секретагоги и ингибиторы секреции инсулина

Известно, что секреция инсулина в норме непостоянна. Иными словами, инсулин выделяется β-клеткой в течение суток неравномерно. Принято различать базальную и стимулированную секрецию инсулина. Базальная секреция инсулина — та, которая имеется в отсутствии каких-либо экзогенных стимулов секреции инсулина. Роль базальной секреции инсулина заключается в следующем:
• Снижение базальной продукции глюкозы печенью
• Снижение уровня глюкозы натощак
• Снижение уровня СЖК
Базальная секреция инсулина in vivo всегда определяется утром после ночного голодания.
Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного введения глюкозы и обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов Са в β-клетке. Как уже отмечалось ранее, в β-клет-ке выявлены два пула инсулиновых гранул, каждый из которых имеет свое особое значение. Так, один из них создает ранний пик секреции инсулина путем немедленного инсулинового ответа. Этот пул гранул наиболее лабилен. Вторая фаза секреции инсулина, более протяженная во времени, обеспечивается стабильным пулом гранул.
Ранний пик секреции инсулина может быть зафиксирован в культуре β-клеток при инкубации с добавлением глюкозы (рис. 6).

Рис. 6. Фазы секреции инсулина

у человека ранний пик секреции инсулина выявляется в ходе внутривенного глюкозотолерантного теста. Несмотря на то, что количество выделяемого при этом инсулина невелико и составляет приблизительно 10% от количества инсулина, секретируемого за сутки, значение раннего пика секреции в регуляции очень велико. Ранний пик секреции инсулина:
• Вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии
• Подавляет липолиз и секрецию глюкагона
• Повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы
• Ограничивает прандиальную гликемию в норме
При развитии сахарного диабета ранний пик секреции инсулина отсутствует (рис. 7).

Рис. 7. Ранняя фаза секреции инсулина у человека

Кроме того, при использовании препаратов, блокирующих вольтаж-зависимые кальциевые каналы или активирующих АТФ-зависимые калиевые каналы, также происходит снижение ранней фазы секреции инсулина.
Нарушения секреции инсулина при СД 2 типа выражаются в:
• Снижении секреции инсулина в ответ на глюкозу и др. стимуляторы
• Нарушении пульсаторной секреции инсулина
• Нарушении превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению содержания проинсулина
Нарушения в секреции инсулина могут являться результатом нарушения внутриутробного развития поджелудочной железы вследствие недостаточного питания плода и в постнатальном периоде, действия глюкозотоксичности, которая проявляет и усугубляет дефекты секреции инсулина, генетических дефектов в механизмах секреции (мутации генов инсулина, глюкокиназы, транспортера глюкозы ГЛЮТ2и др.).
Базальная секреция инсулина является относительно постоянной, однако установлено, что в норме имеются периодические осцилляции уровня базального инсулина с периодами от 9 до 14 минут. Роль и значение подобных колебаний базального инсулина недостаточно ясна. Однако доказано, что прерывистое введение экзогенного инсулина более эффективно в отношении снижения уровня глюкозы, чем постоянное. Обнаружена взаимосвязь между осцилляциями уровней Са++ и последующими осцилляциями секреции инсулина. Полагают, что пульсативная секреция инсулина (осцилляции) обеспечивает синхронизацию секреции инсулина между островками в пределах поджелудочной железы.
В заключение следует подчеркнуть, что в настоящее время изучение современных механизмов секреции инсулина, ее регуляции необходимо для того, чтобы лучше понять патогенез сахарного диабета, разработать стратегию и тактику его лечения и профилактики в будущем.
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сахарного диабета, продолжают быть предметом дискуссии, однако очевидно, что это заболевание сопровождается количественными и качественными нарушениями секреции инсулина, многие из которых пока неизвестны.

Список литературы
1. Docherty К. and Steiner D.F. Molecular and Cellular Biology of beta-cell in Diabetes Mellitus, fifth edition, 1997, P.29-47.
2 Cook D.L. and Taborsky G.J. B-cell function and insulin secretion. In Diabetes Mellitus, fifth edition, 1997, P.49-73.
3. Scherbaum W.A. The role of amylin in the physiology of glycemic control. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106 (1998) 97-102.
4. Young A.A. Amylin's physiology and its role in diabetes. Curr. Opin Endocrinol. Diabetes. 1977; 4:282-290.


Рейтинг@Mail.ru